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最近，猪器官移植的进展不断涌现。就在半个月前，全球首次猪心脏移植人体的手术在美国巴尔的摩医院开展，马里兰大学医学院的团队用一颗经过基因编辑的猪心脏，替换了一位患严重心脏病的57岁男子原本的心脏。截至目前，这位携带着猪心脏的患者健康状况良好，正在医护团队的监视下努力创造生命奇迹。
去年10月，一场猪肾脏体外移植的试验也在全球范围内引起了广泛关注。纽约大学朗格尼移植研究所的医生将一颗经过基因编辑的猪肾脏，与一名已经脑死亡，依靠呼吸机维持生命的志愿者通过大腿血管在体外相连。手术后，这颗肾脏正常工作了54个小时，并且没有出现免疫排斥。
同样在去年秋天，来自阿拉巴马大学伯明翰分校的团队进行了另一场突破性的手术。就在上周，一篇发表于American Journal of Transplantation的论文报道了这项将猪肾脏移植至人体内的试验，这也是首篇经过同行评议的猪肾脏移植论文。
无论是心脏还是肾脏，猪器官移植有着重大的实际意义。以美国为例，每年能进行的肾脏移植手术不到2.5万例；但去年夏天，在等候名单上的患者超过9万人，每天都有十余人没能等到移植的器官就遗憾离世。因此，体型、生理特征与人类器官相近的猪器官，就成为器官移植的新希望。当然，如果直接将猪器官植入人体，等待患者的必然是免疫排斥的致命后果。一旦受体的免疫系统识别出外源器官，超急性免疫排斥可以在几分钟之内发生。好在，基因编辑技术的发展，使得科学家能定向修改供体猪的基因，尽可能避免免疫排斥。研究团队使用的供体猪由Revivicor公司提供，该公司的猪经历了10处关键基因编辑。其中4个基因被敲除，包括3个诱发超急性免疫排斥的基因，以及1个猪生长激素受体基因（避免猪肾脏在人体内长得过大）。此外，Revivicor公司敲入了6个基因：分别编码人类CD46和CD55蛋白的基因，可以抑制补体介导的免疫排斥反应；编码人类内皮细胞蛋白c受体与血栓调节蛋白的基因，能调节血块的形成，避免出现致命的血栓性微血管病；还有两个免疫调节基因分别编码血红素加氧酶-1和CD47蛋白，用于减轻受体的炎症反应。
▲猪肾脏移植流程示意图（图片来源：参考资料[1]）
此前，已有研究将人源化猪肾脏移植至非人灵长类的体内。但由于人类与其他灵长类生理上的差异，这样的研究不足以告诉我们，这些猪肾脏移植至人体是否安全、可行。因此在临床试验前，科学家必须要填补这一认知鸿沟，明确潜在的风险。事实上，除了超急性免疫排斥，猪器官移植还可能给受体带来其他的隐患。例如，猪肾脏进入人体后，能否适应人体环境？非人灵长类和猪的血压比人更低，因此只有经过临床前试验，才能确认经过移植手术后，猪肾脏的血管能否保持完好。此外，手术是否会导致致命的并发症，同样需要通过临床前试验来验证。
▲Jayme Locke教授（左）正在实施这场移植手术（图片来源：Jeff Myers/阿拉巴马大学伯明翰分校）
这就有了论文中的这场手术。接受猪肾脏移植的，是一位57岁的脑死亡男性。在进行人体捐献者的器官移植之前，需要进行交叉配型检验。同样，在猪肾脏异种器官移植之前，这一步也不可或缺。对此，研究团队开发出新型的交叉配型检验方法，验证了待移植的猪肾脏与受体相容。准备就绪之后，这场手术在去年秋天顺利进行。手术团队将猪肾脏植入人体受体的肾脏位置，并与周围血管相连。
▲移植手术后的肾脏状态良好（图片来源：参考资料[1]）
这次临床前试验展现出了积极的结果：手术结束后，肾脏出现了漂亮的粉红色；在23分钟之后，它开始生产尿液。直到试验在移植后77小时终止，猪肾脏依旧保持存活。此外，受体也没有出现超急性免疫排斥——当然，更加长期的免疫排斥是否会出现，这次仅仅持续3天的试验显然不足以验证。UAB医学院的 Jayme Locke教授表示：“通过这项移植手术，我们展示了可以从猪身上获取经过基因编辑的肾脏，并将其植入脑死亡成年人体内，实现了正常灌注，与来自人体的同种异体移植物效果相似。血管顺利愈合并保持完整，没有出现严重的失血。”
但与此同时，这场手术也暴露出一些尚待解决的问题。例如，植入的一对肾脏中，只有一枚能正常生成尿液；在纽约大学的那场手术中，移植的猪肾脏能清除受体血液中的代谢废物肌酐，但这项研究的肾脏却没有实现这一功能。此外，尽管敲入了相应的基因，但受体的血液中还是出现了微小的血栓。
▲手术后产生的尿液、血液中肌酐含量变化（图片来源：参考资料[1]）
因此，猪器官移植发展迅猛，但这项研究在让我们看到曙光的同时，也提醒我们：距离将它们真正安全、可靠地植入人类患者体内，造福漫长等待名单上的人们，还有很多工作需要完成。[1] Paige M. Porrett et al., First clinical-grade porcine kidney xenotransplant using a human decedent model. American Journal of Transplantation (2022) https://doi.org/10.1111/ajt.16930[2] The 10-gene pig and other medical science advances enabled UAB’s transplant of a pig kidney into a brain-dead human recipient. Retrieved Jan. 20, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/940647[3] UAB announces first clinical-grade transplant of gene-edited pig kidneys into brain-dead human. Retrieved Jan. 20, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/940641本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。
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