里程碑！猪器官人体移植迈出关键性一步

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日前，多家行业媒体报道了一条重磅消息：纽约大学朗格尼医学中心的医生成功将一颗经过基因编辑改造的猪肾脏与一名人类志愿者连接在一起。这颗肾脏没有被人类的免疫系统立即排斥，并且正常工作了54个小时。业界专家将它称为异体器官移植领域的重大科学突破，有望为成千上万期盼器官移植挽救生命的患者带来新的希望。

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解决移植器官短缺的希望

器官移植在很多情况下是挽救严重疾病患者的唯一疗法，然而移植器官的短缺让大量患者不得不在未知中等待。

让动物为人类提供移植器官（异种器官移植）的梦想要追溯到17世纪把动物血液输给人类的尝试。在上世纪60年代，医生们开始探索将黑猩猩的肾脏移植给人类患者。大部分患者接受移植后很快就去世了。最长的患者生活了9个月。在1983年，一名称为“狒狒女孩”的婴儿接受了狒狒心脏的移植，她活了20天。尽管这些异种器官移植的研究并没有显著延长患者的生命，但是它们激发了科学家进一步努力，寻找更适合人类移植的动物器官。

基因工程改造的猪器官：异种移植领域的热点

猪因为生长快，而且器官与人类大小接近，逐渐成为科学家们研究的的重要方向。然而想要将猪器官成功移植到人体内，需要克服两方面的阻碍：一方面是人体对异种器官的免疫排斥作用，另一个原因是猪携带的一种对猪有益却会传染人类的病毒——猪内源性逆转录病毒（PERV）。这种病毒有可能引发类似HIV的病毒感染。

为了解决猪内源性逆转录病毒的感染问题，科学家们使用了CRISPR基因编辑技术，让猪的基因组中携带的所有PERV序列失活。著名学者杨璐菡博士的团队与合作伙伴一起，曾经在《科学》和Nature Biomedical Engineering上发表科学研究，描述了敲除PERV序列的一系列进展。

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在克服人体免疫排斥方面，科学家们利用基因工程，敲除猪细胞表面激发人体免疫反应的蛋白。比如，纽约大学朗格尼医学中心这项研究中使用的猪肾脏来自United Therapeutics公司旗下的Revivicor公司。去年12月，该公司开发的基因工程改造家猪首次获得美国FDA的批准上市。这款名为GalSafe的家猪利用基因工程消除了猪细胞表面表达的α-半乳糖。α-半乳糖是在异种器官移植中，导致急性免疫排斥的主要原因。GalSafe家猪也是FDA批准的首款可以同时用于人类食物消费和作为潜在疗法来源的基因组经过有意改变的动物。

▲通过基因工程让猪细胞不再表达α-半乳糖，从而降低急性免疫排斥（图片来源：Revivicor公司官网）

该公司也曾经参与美国FDA的兽医学中心（Center for Veterinary Medicine）建立的兽医创新项目（Veterinary Innovation Program）。这个项目与突破性疗法认定相似，为开发基于动物细胞或产品的公司提供广泛的FDA专家指导，促进创新疗法的获批。

“猪肾脏立即生效了”

在这项研究中，纽约大学朗格尼移植研究所所长Robert Montgomery博士将一颗猪的肾脏，与一名已经脑死亡，靠呼吸机维持的志愿者通过大腿血管在体外相连。志愿者的家属同意了这项研究。这颗猪肾脏来自Revivicor公司经过基因工程改造的猪，让它不容易被人体排斥。

▲Robert Montgomery医生（图片来源：纽约大学朗格尼医学中心官网）

研究结果显示，猪肾脏“几乎立刻”开始产生尿液和排泄废物肌酐，显示它可以正常工作。Montgomery博士指出，移植手术的效果超出预期，堪比人类捐献者那里获得的器官。“来自逝者的肾脏往往需要数天到数周时间才开始生效，而猪肾脏立即生效了。”

虽然器官没有被植入到人体内部，但是通常异种器官移植导致的免疫排斥反应出现在人体血液供应和器官的交界处。研究人员并没有在交界处发现急性免疫排斥反应。Montgomery博士表示，这意味着将器官植入体内也有可能成功。

诚然，这项研究只对移植后的猪肾脏进行了54个小时的观察，而人体对移植器官的慢性免疫排斥很多时候会在移植后几个月甚至几年后出现。想要评估猪器官异体移植的有效性和安全性，还需要更长期的临床试验。

提供持续、可再生的移植器官来源

Montgomery博士亲身了解异体移植的意义。三年前，他曾经接受过心脏移植。“我曾经是那些躺在急救室里的患者之一，不知道移植器官能不能及时送到。”因为别无选择，他接受了一名丙肝患者的心脏。

多家生物技术公司在利用基因工程改进猪器官的免疫兼容性和去除致病风险方面已经获得了长足的进步。如今使用基因工程，不但能够敲除猪细胞中激发人体免疫反应的多种基因，还能够引入人类蛋白，进一步削弱人体的免疫排斥反应。由哈佛大学著名学者George Church教授和杨璐菡博士联合创建的eGenesis公司今年完成1.25亿美元的C轮融资，预计明年向FDA递交IND申请，在人体中进行猪肾脏的移植试验。

Montgomery博士指出，来自猪的器官将来可能成为持续、可再生的移植器官来源，“它们就像器官来源的太阳能和风能。”他说。

参考资料：

[1] In a First, Surgeons Attached a Pig Kidney to a Human — and It Worked. Retrieved October 20, 2021, from https://www.nytimes.com/2021/10/19/health/kidney-transplant-pig-human.html

[2] Dolgin. (2021). First GM pigs for allergies. Could xenotransplants be next? Nat Biotechnol, https://doi.org/10.1038/s41587-021-00885-9

[3] Scientists took the first steps toward pig-to-human kidney transplants. Retrieved October 20, 2021, from https://www.theverge.com/2021/10/20/22736241/pig-kidney-human-transplant

[4] XenoTherapeutics to Start First Human Trial of Xeno-Skin™, a Novel Xenotransplantation Treatment for Severe Burns. Retrieved October 20, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20181207005367/en/XenoTherapeutics-to-Start-First-Human-Trial-of-Xeno-Skin%E2%84%A2-a-Novel-Xenotransplantation-Treatment-for-Severe-Burns

[5] From Pig to Patient: XenoTherapeutics Completes First Cohort of Patients in First US Clinical Trial of Live-Cell Xenotransplant; Evidence of Safety and Efficacy Allows for Accelerated Patient Enrollment. Retrieved October 20, 2021, from https://www.globenewswire.com/news-release/2020/11/05/2121200/0/en/From-Pig-to-Patient-XenoTherapeutics-Completes-First-Cohort-of-Patients-in-First-US-Clinical-Trial-of-Live-Cell-Xenotransplant-Evidence-of-Safety-and-Efficacy-Allows-for-Accelerate.html

[6] In a major scientific advance, a pig kidney is successfully transplanted into a human. Retrieved October 20, 2021, from https://www.npr.org/2021/10/20/1047560631/in-a-major-scientific-advance-a-pig-kidney-is-successfully-transplanted-into-a-h

[7] PURSUING MOONSHOTS: MARTINE ROTHBLATT’S STORY. Retrieved October 20, 2021, from https://www.diamandis.com/blog/martine-rothblatt-story

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