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衰老从来没有预警，而是悄然而至，它通常在你最没有防备的时候出现，照镜子时偶然发现眼角竟然有了皱纹，头发中夹杂了一两根白发，又或者一个小伤口很久才会愈合，这时你才意识到，身体真的开始老了。但我们更想知道的问题是，怎么减缓衰老，甚至有没有可能逆转它？2016年，为了解决这一问题，索尔克生物研究所（Salk Institute）的科学家进行了初步尝试，当时他们发表在《细胞》的研究显示，通过调节“山中因子”的表达可以诱导细胞变得更年轻，衰老标志会显著减少。
▲经过治疗处理后，受损的肌肉细胞恢复能力变得更强（从左至右）（图片来源：参考资料[2], credit:Salk Institute）
这里使用的“山中因子”即诺奖得主山中伸弥博士发现的Oct4、Sox2、Klf4和cMyc，这四个因子具有细胞重编程的能力。随着年龄增长，细胞所携带的基因都会不断增加与时间相关的分子标记，因此衰老细胞和年轻细胞的表观遗传学模式是有差别的，而山中因子所做的就是将衰老的模式逆转成年轻模式，间接帮助个体重获青春。除了体外实验，2016年的这项《细胞》研究还在早衰症小鼠中进行了测试，发现短暂促进山中因子表达可以使这些小鼠寿命延长30%。而在最新的《自然-衰老》论文中，索尔克生物研究所的研究者再次推动了这一方向的进展，他们在健康衰老小鼠中尝试使用了山中因子治疗，小鼠按照年龄分成了两组，一组大约在15个月时接受治疗，疗程一共长达7个月（相当于人类50-70岁）。另一组小鼠则从鼠龄12个月开始治疗10个月（相当于人类35-70岁）。▲两项研究的领导者Juan Belmonte教授和Pradeep Reddy博士（图片来源：参考资料[1]，credit：Salk Institute）
在持续数月的治疗过程中，研究者在实验小鼠身上并未观察到血液细胞异常，或者神经学上的改变，最重要的是，定期合理安排山中因子治疗，不会在小鼠体内引起肿瘤这一严重副作用。治疗之后，研究者在衰老小鼠体内几乎观察不到常规的衰老标志，例如小鼠的肾和皮肤，这些部位的表观遗传模式与年轻小鼠非常相似，小鼠的皮肤在受损后可以比未治疗的小鼠恢复得更快，并且几乎不会留下永久性疤痕。而血液中的代谢分子基本完全不是衰老的状态，呈现的是年轻时的模式，也就是单凭血检都很难分出这些小鼠已经非常“高寿”了。
▲从细胞层面重编程，可以使个体逆转衰老（图片来源：参考资料[1]，credit：Salk Institute）
无论是治疗7个月还是10个月，都能在治疗后获得年轻化的好处。但有些只治疗了1个月的小鼠则基本没有明显变化，并且即使是治疗10个月的小鼠，在疗程进行一半的时候年轻化效果都不是很明显。这说明山中因子治疗的机制不是暂停衰老，而是将衰老的时钟往回拨，当重编程的年轻细胞占上风时，小鼠整体的衰老特征便会减弱。当然，利用山中因子对表观遗传进行调控是非常精细的过程，在研究团队过去的观察中，如果一段时间内高频（如连续7天）使用山中因子，小鼠则可能会死亡，只有将频率降到2天治疗，5天间隔才能真正获得逆转衰老效果。也正是基于这些结果，相关临床试验的推进仍然需要等待一定的时间，“我们真正想知道这种方式在什么条件下长期使用是安全的，”研究的共同作者Pradeep Reddy博士表示，“新研究中的小鼠并没有展示明显副作用，”这是一个很好的兆头。逆转衰老，让衰老细胞重获韧性和功能，这是解决衰老问题的第一步，至少我们现在已经在小鼠中见证了，那它离人类还有多远呢？参考资料：
[1] Cellular rejuvenation therapy safely reverses signs of aging in mice. Retrieved Mar 7th, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/945240
[2] Turning back time: salk scientists reverse signs of aging. Retrieved Mar 7th, 2022 from https://www.salk.edu/news-release/turning-back-time-salk-scientists-reverse-signs-aging/
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