阿尔茨海默病为什么会杀死大量脑细胞？最新《自然》指出“真凶”

▎药明康德内容团队编辑  

本周，顶尖学术期刊《自然》上发表了一篇关于阿尔茨海默病的重要论文，为阿尔茨海默病的一个核心问题提供了解释：为什么阿尔茨海默病患者的大脑中，神经细胞会死亡？

研究人员指出，这项发现不仅为深入理解阿尔茨海默病的发病机理提供了新窗口，也将为阿尔茨海默病的治疗指出新的途径。

阿尔茨海默病是一种常常威胁老年人的神经退行性疾病，造成患者认知能力衰退、记忆丧失、行为异常等症状，而且还会越来越严重。其背后的主要原因就是这种疾病会导致大脑神经元走向不可逆转的死亡。

在这项新研究中，布莱根妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）和波士顿儿童医院（Boston Children’s Hospital）的研究团队通过测量大脑神经细胞出现的突变，提出阿尔茨海默病患者脑细胞死亡的真正原因是体细胞突变（somatic mutation）异常快速的积累。

图片来源：123RF

细胞在正常生长过程中，DNA不会避免地会产生一些错误。随着年龄增长，这些被称为体细胞突变的错误不断积累。大脑的神经细胞也不例外，在衰老的过程中以一定速率积累突变。

但在这项研究中，科学家们发现，受到阿尔茨海默病的影响，患者大脑神经细胞积累的体细胞突变无论是速度还是类型都有所异常。针对受疾病影响的两个主要脑区——海马与前额叶皮层，研究人员对其中数百个神经元进行了单细胞全基因组测序分析。

分析结果显示，与没有神经系统疾病、年龄匹配的对照组相比，受阿尔茨海默病影响的神经细胞，DNA发生了更多改变，而且增加的大多是被称为单核苷酸变异（sSNV）的类型。

▲测量大脑神经元体细胞突变的实验流程示意图（图片来源：参考资料[1]）

研究人员又继续追溯了这些突变的来源。理论上，神经细胞的大量突变通常来自DNA氧化增加。因此，根据指示氧化应激和DNA损伤的一个指标8-oxoguanine，研究人员进行了确认。结果显示，受阿尔茨海默病影响的神经元确实氧化程度增加。

而从神经细胞大量积累突变的结果来看，研究人员初步分析发现，这些额外的改变会影响DNA编码的基因，造成基因失活以及细胞内蛋白质内稳态失衡，最终损害神经元功能。

“这些结果表明，受疾病影响的神经元有大量氧化损伤和体细胞突变，这可能是阿尔茨海默病病理发展的重要原因。”研究人员指出。

▲本研究提出了体细胞突变在阿尔茨海默病发病机制中的作用模型（图片来源：参考资料[1]）

“阿尔茨海默病患者的神经元遭受到的基因组损伤，给细胞造成了巨大压力，引起神经细胞的功能障碍。这些发现可以解释为什么许多脑细胞在阿尔茨海默进展过程中死亡。”该研究的主要作者Michael B. Miller博士总结说，“未来，我们迫切希望进一步阐明在阿尔茨海默病神经元中观察到的突变如何导致神经细胞死亡，并致力于找出针对这一途径的新疗法。”

参考资料：

[1] Michael B. Miller et al., (2022) Somatic genomic changes in single Alzheimer’s disease neurons. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-04640-1

[2] Genetic changes differed, increased in people with Alzheimer’s disease. Retrieved Apr. 20, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/950090

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