阿尔茨海默病杀死脑细胞的方式或许一直想错了？《自然》子刊封面研究指出治疗新方向
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一百多年前，阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）医生注意到一种“不同寻常的大脑疾病”，患者会丧失记忆、辨不清方向、出现幻觉。通过尸检，他观察到患者的大脑中出现了各种异常，其中一个典型的变化被他称为“老年斑块”。后来，在这种以他姓氏命名的疾病中，含有β-淀粉样蛋白的斑块被看作一个典型的病理变化。
起初，人们认为淀粉样蛋白在细胞外形成斑块是阿尔茨海默病造成大脑损伤的关键的第一步，因此很多科学研究也就投入到了如何清除这些病变上。然而，过去的几十年里，针对β-淀粉样蛋白的一系列疗法在临床试验中惨遭失败。这让很多研究人员开始思考，最初对疾病的理解是不是错了。
日前，在权威学术期刊《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）上以封面文章形式发表的一篇研究，对阿尔茨海默病的淀粉样蛋白级联假说提出了新的挑战。这项研究通过多种小鼠模型揭示，在淀粉样蛋白的碎片在细胞外堆积成斑块之前，阿尔茨海默病特征性的细胞损伤已经在神经细胞内部出现。
为了追踪神经细胞发生功能障碍的根源，美国纽约大学格罗斯曼医学院（NYU Grossman School of Medicine）和内森克莱恩研究所（the Nathan Kline Institute）的科学家们用了五种不同的AD模型小鼠进行观察，发现它们的神经细胞都出现了自噬失调的现象。
自噬反应可以理解为细胞日常清除垃圾、进行废物回收的过程。细胞利用溶酶体分解、去除和循环利用细胞内不需要的或功能受损的组件，达到细胞的稳态，促进细胞的生存。
▲细胞利用含有酶的囊泡——溶酶体分解回收不再需要的组件（图片来源：123RF）
然而，研究人员利用专门开发的自噬探针和成像系统观察神经细胞的自噬过程时，在阿尔茨海默病小鼠的脑细胞内发现，溶酶体出现了酸性变化，里面的酸性酶活性降低。这意味着，当这些溶酶体与装有“垃圾”的自噬泡融合时，里面的“垃圾”——比如早期形式的β淀粉样蛋白就无法被分解。
研究人员在显微镜下观察到，一些“内伤”严重但还保持完整的神经元含有大量装有β淀粉样蛋白的自噬泡，形成了类似花环的形状：它们堆积成大大的液泡，聚集在细胞核周围，使得细胞膜向外鼓起。研究人员将这种独特的形状起名为PANTHOS，意为有毒的花（anthos）。
更关键的是，这些细胞里面的β淀粉样蛋白聚集起来形成了纤丝——阿尔茨海默病的一个标志。另一些受损的神经元内，甚至已经完全形成了斑块。
▲在五种不同的阿尔茨海默模型小鼠中，研究人员都观察到了装有β淀粉样蛋白的自噬泡堆积形成的花环状细胞结构（图片来源：参考资料[1]）
“我们的研究结果首次将阿尔茨海默病中观察到的神经元损伤归因于脑细胞溶酶体内的问题，那里是首先出现β淀粉样蛋白的地方，”这项研究的第一作者和共同通讯作者Ju-Hyun Lee 博士总结道，“过去的研究主要将阿尔茨海默病中观察到的神经元损害归因于淀粉样蛋白在细胞外堆积后发生的情况，而不是在其之前和神经元内。
“这一新证据改变了我们对阿尔茨海默病如何发展的根本理解，并且解释了为什么那么多旨在去除淀粉样蛋白斑块的实验性疗法未能阻止疾病进展——因为早在细胞外形成斑块之前，神经细胞已经瘫痪。”另一位通讯作者Ralph Nixon教授补充说。
基于这些新发现，科学家们提出，未来开发疗法应该集中在逆转溶酶体功能障碍和重新平衡大脑神经元内的酸水平。研究人员表示，他们已经在尝试实验性疗法来治疗这项研究观察到的溶酶体问题。
参考资料：
[1] Ju-Hyun Lee et al., (2022) Faulty autolysosome acidification in Alzheimer’s disease mouse models induces autophagic build-up of Aβ in neurons, yielding senile plaques. Nature Neuroscience. Doi: https://doi.org/10.1038/s41593-022-01084-8
[2] Evidence mounts for alternate origins of Alzheimer’s disease plaques. Retrieved June 2, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/954383
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