说到夏季最令人生厌的动物，不少人的答案一定是蚊子。蚊子给人们带来的不仅有难以忍受的瘙痒和肿包，还有多种可怕的蚊媒传染病，以及每年超过70万的死亡人数。2018年，世界卫生组织公布的8种急需关注的传染病中，囊括了两种烈性蚊媒病毒性传染病（寨卡热和裂谷热）。蚊媒病毒性传染病，如登革热、寨卡热、基孔肯亚热、裂谷热和西尼罗脑炎等，对全球公共卫生安全带来严峻挑战。
以登革病毒为例，据世界卫生组织估计每年约有3.9亿人被登革病毒感染或重复感染，并导致50万~100万人入院治疗。由于蚊媒病毒复杂的致病机制（如抗体依赖增强效应等），目前多数烈性蚊媒病毒仍缺乏有效的疫苗和针对性治疗药物。因此，科学界亟需对蚊媒病毒传播机制进行更深入的研究，为蚊媒病毒传播的防控提供新的思路。蚊媒病毒为何能快速传播流行？在茫茫人海中，蚊子并不是随机叮咬宿主，它们似乎总是能够精准地定位那些感染蚊媒病毒的宿主。对于蚊媒病毒来说，这简直是再理想不过了：蚊子通过叮咬病毒感染宿主，获取病毒并建立感染，下一次叮咬时再将病毒高效地传播给健康宿主，导致疾病快速传播和疫情暴发。一个有趣的问题是，蚊子是怎么盯上病毒感染者的？为什么这些人在蚊子看来更加“美味”？在一项刚刚发表在《细胞》的研究中，清华大学医学院程功教授团队揭示了蚊媒病毒的狡猾之处：病毒通过改变人体的皮肤微生物，重塑感染者的气味，影响蚊子的嗅觉感知。这项发现也为阻断蚊媒病毒在自然界中的快速传播流行提供了全新策略。
可能大家都好奇过这样的问题：为什么一些人会更招蚊子叮咬？是更高的体温？更多的二氧化碳释放？还是某些挥发性的气味？此前的相关研究发现，人类的汗液本身是没有味道的，但汗液被皮肤微生物代谢后会产生特殊的气味，这些气味可能是蚊子寻找、定位和叮咬人类的关键线索。在这项研究中，程功教授团队发现，蚊媒病毒感染小鼠可大量释放一种挥发性小分子——苯乙酮（Acetophenone）。苯乙酮可有效激活蚊子的嗅觉神经系统，增强蚊子对感染小鼠的行为趋向。随后，研究人员收集了登革热患者及健康志愿者的气味，发现登革热患者的气味对埃及伊蚊表现出更强的吸引力。有趣的是，登革热患者的气味中，苯乙酮含量也显著高于健康志愿者。当研究人员将不同浓度的苯乙酮涂抹于人体手臂进行蚊子的行为学验证，结果显示，苯乙酮浓度更高的手臂更容易吸引蚊子。以上研究结果说明，登革热患者由于释放大量苯乙酮改变自身气味，大幅提高了对蚊子的吸引力，吸引蚊子叮咬，加速病毒传播。
▲研究团队正在通过嗅觉测定装置评估蚊子的行为。从左至右依次为论文共同第一作者张虹博士、朱毅斌助理研究员以及通讯作者程功教授。（图片来源：Xuan Guo）问题来了，这些病毒是怎样操纵宿主产生更多苯乙酮的？ 研究人员发现，人体或动物释放的苯乙酮主要来源于体表的皮肤共生微生物，它是一种典型的细菌代谢产物。登革病毒及寨卡病毒感染可导致宿主皮肤表面芽孢杆菌属（Bacillus spp.）细菌的丰度明显上升，而皮肤芽孢杆菌具有代谢产生大量苯乙酮的能力。至此，研究人员揭示了蚊媒病毒感染者吸引蚊子叮咬的原因：病毒感染提高了人体皮肤中特定细菌的比例，显著提高了感染者的苯乙酮释放能力，从而明显提高了蚊子对感染宿主的行为趋向。随后，为了锁定参与这一过程的关键基因，研究者对病毒感染小鼠及非感染小鼠的皮肤组织进行RNA-Seq测序分析。他们发现，调控RELM-alpha的基因在感染宿主皮肤中显著下调。RELM-alpha是一种抗菌肽，在人类（人体的同源蛋白为RETN）及哺乳动物的皮肤角质细胞及皮脂腺细胞中特异表达，是决定宿主皮肤微生物稳态的主要免疫因子。进一步研究结果显示，RELM-alpha/RETN可高效抑制多种皮肤芽孢杆菌的增殖。以上研究说明，登革病毒和寨卡病毒感染可通过抑制宿主皮肤中RELM-alpha/RETN的表达，使得原本被抑制的皮肤芽孢杆菌过量增殖，导致感染宿主的苯乙酮释放量升高。前期研究结果显示，RELM-alpha/RETN的表达受到视黄酸受体（RAR）信号通路的调控。向动物饲喂维生素A衍生物可以激活RAR通路，诱导RELM-alpha/RETN的表达。在最新研究中，研究团队向登革病毒及寨卡病毒感染小鼠饲喂一种维生素A衍生物——异维甲酸（isotretinoin）。这是一种临床广泛使用的皮肤病药物，在小鼠服用后，有效恢复了小鼠皮肤中RELM-alpha的表达，通过抑制感染宿主皮肤中芽孢杆菌的增殖，抑制感染宿主释放苯乙酮。因此，在感染宿主口服异维甲酸后，蚊子无法通过宿主的苯乙酮来定位和发现感染宿主，从而阻断了病毒的传播循环。
▲通过补充维生素A类药物，能够重塑感染个体皮肤微生物的苯乙酮释放，降低蚊媒病毒传播循环效率。（图片来源：研究团队供图）根据以上发现，研究者提出了一种新的蚊媒病毒防治思路：可以通过调控人体气味，阻断蚊媒病毒的快速传播。由于在蚊媒病毒传染病流行初期，感染者在人群中的比例仅有千分之一、甚至更低，因而研究团队推测在感染者口服维生素A类药物后，蚊子无法通过苯乙酮的气味来区分感染者与非感染者，这样可以大大降低蚊子取食感染者血液并感染的几率，使蚊媒病毒在自然界中无法高效建立“宿主-蚊”的传播循环过程。因此，在登革热及寨卡热等蚊媒病毒传染病流行的疫区对感染者广泛补充维生素A或相关药物，有望成为避免蚊媒病毒性传染病大规模流行的全新策略。程功教授表示，目前其团队已经与马来西亚开展合作研究，初步的临床前研究计划已启动。研究团队将招募登革热患者进行维生素A或者维生素A衍生物的口服补充，以评估登革热患者皮肤微生物菌群的变化及对蚊子的吸引力。另外，团队成员也计划从蚊子的角度入手，从病毒传播的源头上解决问题。程功教授表示，团队将对蚊子中感知苯乙酮的嗅觉受体进行筛选，并通过基于CRISPR-Cas9的基因驱动技术，敲除蚊子体内的相关基因。需要指出的是，由于不同蚊媒病毒存在不一样的感染模式、感染模型和致病机制，因此其他蚊媒病毒是否具有类似的机制，仍需进一步的研究数据来回答。目前，研究人员已经启动了其他蚊媒病毒感染宿主对蚊子行为影响的研究。相信这些研究将为遏制更多蚊媒疾病的传播，提供全新的有力武器。清华大学医学院程功教授为本论文通讯作者。清华大学医学院博士后张虹、助理研究员朱毅斌为本论文共同第一作者。该研究获得科技部国家重点研发计划“病原学与防疫技术体系研究”、国家自然科学基金委“病原体与宿主基础科学中心”、国家自然科学基金委杰出青年科学基金、国家自然科学基金委重点项目、深圳湾实验室科研项目基金、清华大学春风基金、中国科协青年人才托举工程、云南省专家工作站联合资助。
[1] Hong Zhang et al., A volatile from the skin microbiota of flavivirus-infected hosts promotes mosquito attractiveness. Cell (2022). DOI: 10.1016/j.cell.2022.05.016
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