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很多东西会让我们感觉到“痒”：被别人轻挠脚心，贴身穿高领毛衣，或是被蚊子咬了几个包——甚至蚊子还没来得及下嘴，皮肤上就有痒兮兮的感觉传来。
这些“痒”的感觉，有些来自化学物质的刺激，比如蚊虫叮咬后体内产生的炎性分子组胺；还有些则来自“机械力”的刺激，比如挠痒痒时的轻微触碰。
▲感觉到了痒，会忍不住产生抓挠的冲动（图片来源：123RF）虽然每个人都很熟悉各种各样的“痒”的感觉，科学家们对“痒”的本质的认识却还颇为新鲜。过去十来年里，研究人员在脊髓中找到一组专门的神经元及其神经回路是负责传递化学刺激引起的痒觉的，并发现了一些特殊的受体蛋白表达在这些神经元上，可以被发痒的化学物质激活。然而大脑是通过怎样的神经环路感知到触碰引起的痒，对此人们的了解还极为有限。用斯克里普斯研究所（Scripps Research）的神经科学家Rose Hill博士的话说，触碰引发痒觉的机制是“感觉生物学最后的未知领域”之一。
近期，顶尖学术期刊《自然》发表的一项研究，终于填补了这一空白。斯克里普斯研究所的科学家们首次发现，感觉神经元用来检测机械刺激引起的痒的关键传感器是机械力感受器PIEZO1。这项新发现不仅为复杂的痒觉机制解开了一个长久以来的谜团，也为将来更好地治疗湿疹、牛皮癣等使人长期瘙痒难忍的疾病打开新药开发的大门。而说到PIEZO蛋白，必须提到的一个名字就是2021年诺贝尔生理学或医学奖得主Ardem Patapoutian教授，他也正是此次新研究的负责人。
▲因为在“发现感知温度和触觉的受体”上的贡献，Ardem Patapoutian教授（右）与David Julius教授分享了2021年的诺贝尔生理学或医学奖（图片来源：诺贝尔奖官网）2010年，Patapoutian教授的研究团队首次鉴定出了一类能够感知触碰、振动的机械力感受器，他们以希腊语中的“压力”将其命名为PIEZO蛋白。研究工作揭示，PIEZO蛋白是种呈螺旋桨型的离子通道，在多种细胞类型中嵌入细胞膜，细胞表面存在机械力的“拉拽”时，离子通道被激活，让一系列离子进入细胞，产生后续的反应。此后，Patapoutian教授团队围绕PIEZO蛋白做了一系列工作，发现PIEZO家族的两个成员PIEZO1与PIEZO2分布在哺乳动物的很多组织中，通过感知机械力变化参与许多重要的生理过程。比如，憋尿的感觉就是来自PIEZO2在膀胱中感知到的机械力。此外，PIEZO2对运动时身体姿势、四肢定位的感受也非常关键。
与PIEZO2相比，PIEZO1一度被认为几乎不存在于感觉神经元中，因此它在整个身体中似乎更多参与触觉以外的功能，例如调节血管张力。然而，不断推翻、不断刷新认识正是科学中最迷人的一部分。在这项新研究中，Hill博士等人在小鼠实验中无意中发现，Piezo1现身于一小部分感觉神经元中，而从这些感觉神经元表达的几种受体来看，它们应该对化学刺激引发的痒很敏感。
▲PIEZO1 表达在小鼠和人类对痒敏感的感觉神经元中（图片来源：参考资料[1]）
看到这一出乎意料的现象后，研究人员开始探索Piezo1到底在里面扮演什么角色。他们首先在体外培养的这些痒觉神经元中消除了Piezo1基因，看看会发生什么。电生理实验的结果显示，这些细胞变得不再对玻璃探针的轻触刺激产生电流变化的反应。接着，小鼠实验结果进一步证明，如果这些对痒敏感的感觉神经元中没有了Piezo1，那么小鼠在被“挠痒痒“时，就会对痒变得很迟钝：研究人员用尼龙细线轻拂小鼠的脖子或耳朵，通常情况下小鼠会因为感觉到痒而伸爪子抓挠，但缺少Piezo1基因的小鼠抓痒动作明显减少。相反，如果给正常的小鼠注射激活Piezo1通道的药物，它们则会抓挠得更厉害，表明瘙痒增强。这些结果都表明，Piezo1对于感知机械刺激导致的痒非常重要。除了”正常的痒“以外，病理性的痒也和Piezo1有关。研究人员对患有湿疹的特应性皮炎（atopic dermatitis）小鼠模型进行了实验。特应性皮炎的一个主要症状就是慢性瘙痒，在皮肤已经变得敏感的情况下轻微触碰就会引起长久而难忍的瘙痒。这种痒可能导致皮肤抓伤。而给这些小鼠的感觉神经元删除了Piezo1基因或使用Piezo阻断剂后，它们抓伤的频率明显减低。研究人员还发现，在组胺等化学物质引起瘙痒时，小鼠也会随着PIEZO1的活性缺失或增强而表现出抓挠的增多或减少。这意味着，有同一群神经元可以感知化学刺激导致的痒，也可以感知机械刺激引起的痒。
▲感觉神经元介导的三种“痒”：化学刺激引起的痒，触碰引起的痒，以及病理性的痒（在皮肤变得敏感后一碰就痒）（图片来源：参考资料[2]）
“这些发现帮助我们解开痒的复杂性，并表明PIEZO1抑制剂在临床上可能非常有用，”Patapoutian教授指出。未来，研究团队将继续研究PIEZO1基因变异在人类身上的影响，弄清楚是否与对痒的敏感性有关，新的发现将有助于科研人员为某些疾病带来的慢性瘙痒带来治疗方法。
[1] Rose Z. Hill et al., (2022) PIEZO1 transduces mechanical itch in mice. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-022-04860-5[2] Taylor Follansbee & Xinzhong Dong (2022) Scratching the surface of touch-evoked itch. Natue. Doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-01571-9[3] Scripps Research scientists identify sensor underlying mechanical itch. Retrieved June 24, 2022 from https://www.scripps.edu/news-and-events/press-room/2022/20220622-patapoutian-mechanical-itch.html本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。
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