今日《自然》：衰老，是这样让细胞走上了癌变不归路……
癌症，常常与衰老相伴。在一项刚刚发表于顶尖学术期刊《自然》的研究中，索尔克生物研究所（Salk Institute）的科学家揭示了衰老的三个标志性事件与癌症发生之间的关系，为预防、治疗癌症以及衰老的其他有害后果提供新的思路。
我们知道，伴随年龄增长，细胞内会积累很多变化。一个标志性的变化就是端粒缩短。端粒位于染色体的两端，保护着染色体的编码区域。细胞经过一次次分裂，端粒不断磨损。当端粒缩短到无法再保护染色体时，细胞就会停止分裂。
如果细胞无视端粒过短的危险信号继续分裂，后果就可能是染色体发生融合，这是某些癌症的重要特征。用Jan Karlseder教授的话说，此时细胞处于“复制危机”状态。
▲端粒（绿色）在染色体（蓝色）两端起到保护作用（图片来源：参考资料[2]；Credit：Salk Institute）
三年前，Karlseder教授的团队意外地发现，机体通过一个叫做“自噬反应”的过程可以清除掉那些处于“复制危机”的细胞。换句话说，自噬是一道防止细胞癌变的重要安全屏障。（相关阅读：《自然》：意外反转！科学家们找到了全新的抑癌途径，本以为它会促进癌症生长）
为了进一步弄清楚细胞在什么情况下能够跨越这道安全屏障，研究团队通过基因筛选的方式，开始寻找细胞在复制危机状态下启动死亡程序的关键分子。而新的发现再次让他们感到意外：通过自噬抑制癌变的过程需要端粒与线粒体之间的交流实现。
具体来说，他们在此次的新研究中发现，当端粒极度缩短时，功能失调的端粒合成出重复的RNA分子，就像病毒RNA分子会触发细胞的先天免疫反应那样，激活了免疫传感器Z-DNA结合蛋白-1（ZBP1）和线粒体外膜上的线粒体抗病毒信号蛋白 (MAVS)，进而启动炎症反应。正常情况下，通过先天免疫反应可以销毁这些有癌变潜质的细胞。
▲研究示意图：过短的端粒（烟花末端）向线粒体发送RNA信号，激活免疫反应，从而消除有癌变潜质的细胞（图片来源：参考资料[2]；Credit：Salk Institute）
端粒不断缩短、线粒体功能失调、炎症，正是衰老的三个重要标志。这些发现表明，当极短的端粒、线粒体和先天免疫反应之间能够保持良好的协同作用，可以防止发生年龄相关的癌症；相反，随着端粒缩短，涉及上述复杂通路的协同机制出现障碍，那么潜在的癌变细胞便有了可乘之机，逃脱死亡，实现永生。
"癌症的形成不是一个简单的过程，而是一个多步骤的过程，需要整个细胞发生许多改变和变化。"研究的第一作者Joe Nassour博士指出，"进一步了解端粒和线粒体之间的关系，针对这些通路有望在未来开发出预防和治疗癌症的新方法。"
参考资料：
[1] Joe Nassour et al., (2023) Telomere-to-mitochondria signalling by ZBP1 mediates replicative crisis. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-023-05710-8
[2] Telomeres, mitochondria, and inflammation oh my! Three hallmarks of aging work together to prevent cancer. Retrieved Feb. 8, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/978674
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