奇迹再现！《自然·医学》：全球第三位艾滋病“治愈”者得到确认

▎药明康德内容团队编辑  

2008年迎来了HIV治疗历史上的重要里程碑。在那一年的国际艾滋病大会上，全球首位HIV感染“治愈”者——“柏林患者”出现，登上全世界的新闻头条。

就在同一年，一位39岁的男子确诊感染了HIV。当他的家庭医生告诉他“别担心，HIV可以治好”时，他以为那只是安慰他的客套话。但在14年后的今天，医生的话成为现实。这位“杜塞尔多夫患者”的故事登上了《自然·医学》杂志，他也成为“柏林患者”和“伦敦患者”之后，全球第三个通过造血干细胞移植“治愈”并在学术期刊正式发表的HIV病例。（此外，2022年又有两例“治愈”案例在学术会议上被报告，但尚未正式发表。）由于接受了时间最长、最精确的监测，他的情况也为治疗后的病毒与免疫特征提供了更深刻的理解。

在抗逆转录病毒疗法（antiretroviral therapy, ART）出现之后，HIV感染者在终生服用药物的情况下，可以将体内病毒载量控制在很低的范围内，从而拥有与正常人相近的寿命与健康状况。

“杜塞尔多夫患者”在2010年开始接受ART治疗。但祸不单行，仅仅6个月之后，他又被确诊为急性髓系白血病。这时，救治危及生命的白血病成为首要问题，他需要等到合适的供体从而接受造血干细胞移植。

图片来源：123RF

但就和更早的“柏林患者”以及“伦敦患者”一样，一个彻底“治愈”HIV感染的机会出现了。CCR5膜蛋白是HIV进入CD4+免疫细胞的关键受体，只有与CCR5结合，HIV才能进入免疫细胞。而在1%的高加索人群中，CCR5基因存在一种罕见的突变（CCR5Δ32/Δ32），使得HIV无法通过CCR5进入免疫细胞。

因此，如果能选择拥有这类纯和突变体的供体进行造血干细胞移植，就有希望在治疗白血病的同时，“顺带”治愈HIV感染。

2013年，“杜塞尔多夫患者”等到了合适的供体，在杜塞尔多夫大学医学院接受造血干细胞移植。“从一开始，我们的目标就是同时治疗白血病与HIV感染。” 领导这项研究的杜塞尔多夫大学医学院血液专家Guido Kobbe教授说。

图片来源：123RF

在移植之后，主治团队对患者体内的病毒与免疫应答进行了长期的跟踪监测。患者仍持续服用ART药物，但他的血液中已经检测不到HIV-1的前病毒。对正常的HIV感染者来说，他们在接受ART治疗后HIV-1前病毒依然存在，只是存在缺陷、无法形成可复制的病毒。但在这个案例中，前病毒的消失暗示患者体内的HIV或许不只是得到控制，而是被清除了。

2018年，在主治团队的密切监测下，ART治疗停下来了。

通过持续的监测，研究团队排除了存在剩余的HIV感染可能性，他们推测在干细胞移植后HIV感染被“治愈”了。在停止治疗后的4年中，他们没有观察到HIV的RNA重新出现，或是对HIV表面蛋白的免疫应答增强。这表明在停止治疗后，即使病毒库存在，但也已经检测不到了。

▲治疗前后HIV的DNA与RNA变化（图片来源：参考资料[1]）

论文的另一位通讯作者，杜塞尔多夫大学医学院的传染病专家Björn Jensen博士说：“通过深入研究，我们可以证实结合这两项策略，有望从根本上持续阻止HIV复制。一方面，在长寿的免疫细胞中，病毒储存库广泛耗竭；另一方面，移植将HIV抗性从供体的免疫系统转移给受体，确保了病毒没有再次扩散的机会。接下来需要研究的是，如何在我们描述的狭窄框架之外实现这一点。”

由于造血干细胞移植的巨大风险，只针对白血病这样危及生命的疾病患者来使用，而不可能作为常规的治疗手段。但以这些成功的个例为起点，将有望通过更多的研究找到不进行移植而“治愈”HIV感染的方法。例如对患者体内的细胞进行基因编辑，有望在未来成为“治愈”HIV感染的新策略。

“2021年，我在荷兰乌德勒支的一场HIV会议上见到了与我的治疗关系密切的研究者。无论是对于我还是这些研究者来说，这都是一次令人感动的见面。在那之前，他们对我的了解只有研究队列中的匿名数字。”这位 “杜塞尔多夫患者”称赞道：“我为治愈了我的HIV感染（当然还有白血病）的全球医生团队感到骄傲。”

参考资料：

[1] Jensen, BE.O., Knops, E., Cords, L. et al. In-depth virological and immunological characterization of HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02213-x

[2] “Düsseldorf Patient”: HIV cure after stem cell transplantation confirmed. Retrieved February 21st, 2023 from https://www.medizin.hhu.de/en/news-detail-information/duesseldorf-patient-hiv-heilung-nach-stammzelltransplantation-bestaetigt

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