《科学》：抗生素的未来，竟藏在几万年前的牙垢里？

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微生物的天然产物不仅在细胞的信号传递、交流、微生物演化等过程中起着关键作用，对于人类的医学、农业与工业生产，这些天然产物也蕴藏着众多宝藏。例如，大量抗生素和其他药物就来源于此。

现阶段，科学家对微生物天然产物的研究在很大程度上局限于活的细菌。但在细菌超过30亿年的演化历史上，今天仍然存在的细菌及其产物只是冰山一角。很多在演化过程中消逝的天然产物必然具有巨大的治疗等应用潜力，只是人们对此一无所知。

如果可以复原那些远古微生物的生物合成基因簇（biosynthetic gene cluster, BGC）所编码的天然产物，等待科学家挖掘的将是一处巨大的宝藏！

在一项发表于《科学》的最新研究中，一支跨学科的联合研究团队取得了里程碑突破。研究团队重建了过去10万年间，此前未知的细菌的BGC。利用该基因组蓝图，他们成功生成了远古细菌的天然产物，证实了通过该方法在远古宏基因组中探索天然产物的潜力。

生物体死亡后，其体内的DNA会迅速降解成大量微小的片段。理论上来说，科学家可以将这些片段与今天的数据库进行匹配，从而识别出一部分片段。但实际情况是，多数远古的DNA片段根本找不到能够匹配的片段。

近年来，计算科学的进展让科学家有可能将宏基因组数据中的DNA片段像拼拼图一样重新组装在一起，重建出宏基因组组装基因组（metagenome-assembled genome, MAG）。问题是，对于至少有数万年历史，经过高度降解、已经非常短的DNA片段，重建效果并不好。

在最新论文中，研究团队实现了技术上的突破，能够重建长度超过10万个碱基对的DNA，并复原大量远古的MAG。“我们可以从数十亿未知的古DNA片段开始，系统性地将它们排序为丢失已久的冰河时期细菌基因组。”论文第一作者Alexander Hübner博士说。

有了先进的分析技术，合适的样本自然也不可或缺。怎样从化石中获得古代细菌的基因组？在我们体内，有一个地方一生中不断进行着矿化，那就是牙结石（也就是牙垢）。在这里，活细菌形成的牙菌斑会转变为矿化的“细菌墓地”，这也为科学家研究远古的细菌保留了绝佳的材料。

▲研究团队从牙齿化石的牙垢中，复原出远古细菌的MAG（图片来源：Werner Siemens Foundation, Felix Wey）

在这项研究中，作者共重建了459个细菌的MAG，它们分别来自12个距今4万-10万年的尼安德特人个体，以及52个现代人个体（年代从现代社会，一直到3万年前不等）。从这些结果中，研究团队发现了多个基因组尚未被描述的外来细菌物种。

其中，绿菌属（Chlorobium）的一个未知物种受到了关注，研究团队在7个旧石器时期的现代人和尼安德特人的牙垢中发现了这种细菌。它们共享了同样的BGC，因此可以合成同一种产物。

▲该研究通过跨学科合作，形成了全新的领域：古生物技术（paleobiotechnology）（图片来源：Werner Siemens Foundation, Felix Wey）

在实验室中，研究团队利用利用异源表达技术重建了这些古老BGC的生物合成作用，让活的细菌重新生成远古的天然产物。通过这个首次用于远古细菌的方法，作者发现了一种未曾报道的微生物天然产物——5-烷基呋喃-3-羧酸，这个天然产物家族被研究团队命名为古呋喃（paleofurans）。

研究团队指出，这项研究为揭示微生物演化历史上的巨大遗传与化学多样性，取得了重要的里程碑。论文共同通讯作者Christina Warinner说：“通过合作工作，我们开发出能够重现十万年前的分子产物的技术。”接下来，研究团队期待能利用该技术找到全新的抗生素。

参考资料：

[1] Martin Klapper et al, Natural products from reconstructed bacterial genomes of the Middle and Upper Paleolithic, Science (2023). DOI: 10.1126/science.adf5300

[2] Scientists “revive” Stone Age molecules. Retrieved May 4, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/987831

[3] Reconstructing Pleistocene bacterial metabolites to revive their natural products. Retrieved May 4, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/987879

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