Cell | 理解精子运动的新突破！吴建平/桂淼/刘明兮合作定义弱精症新亚型
生命起源于一颗受精卵。精子“翻山越岭”遇见卵子的能力是生命发生的必要条件，如果精子的运动能力出现异常，自然受孕的成功率便会大大降低。当精液中精子向前运动的比例低于32%时，则被定义为“弱精症”（asthenozoospermia）。
弱精症是目前男性不育的常见病因。目前不孕不育症已成为全球范围内日益严峻的公共卫生问题。据世界卫生组织（WHO）于2023年4月发布的最新报告，多达17.5%的成年人受到不孕不育症的困扰。对不孕不育症的相关研究不仅是生殖医学领域最基础的工作，也是当今世界最具有挑战性和亟待解决的问题之一。
北京时间2023年6月8日，西湖大学生命科学学院、西湖实验室吴建平团队联合浙江大学桂淼团队和南京医科大学刘明兮团队合作在《细胞》（Cell）发表研究论文，在弱精症的机制研究中取得了重要进展。研究团队通过解析小鼠和人的精子鞭毛结构，鉴定了多个精子特异性的关键蛋白，以及蛋白上与弱精症相关的突变。由此，该工作定义了一类新型的弱精症亚型，为理解精子运动的结构基础以及相关男性不育症的诊断和治疗提供了重要线索。
在生命的起点，精子通过长长的尾部（也就是鞭毛）的规律性摆动向前游动，经过一段漫长艰辛的旅途最终与卵子结合。而精子运动的结构基础，是贯穿整个精子尾部的巨大分子机器——轴丝（axoneme）。
当我们观察轴丝的横切面，会发现轴丝是由9个微管二联体（doublet microtubule, DMT）环绕着中央的2个单体微管（singlet microtubule）所组成的，即经典的“9+2”结构。
▲精子轴丝的“9+2”结构（图片来源：参考资料[1]）
DMT中含有多种微管腔内结合蛋白（Microtubule inner protein, MIP），这些蛋白对DMT的稳定性至关重要。先前对衣藻鞭毛和哺乳动物气管纤毛的冷冻电镜分析表明，在不同系统的DMT中，MIP组成和相互作用方式存在差异。那么同样在哺乳动物的不同细胞中，MIP又是否存在差异呢？
研究团队首先解析了小鼠精子的DMT结构，共发现49种蛋白，包括45种与DMT相关的MIP。与已报道的牛气管纤毛的DMT结构的对比结果显示，除了FAM166B，其他在牛气管纤毛DMT中的MIP均存在于精子鞭毛中；另一方面，小鼠精子DMT还拥有多种不存在于牛气管纤毛DMT中的特异性蛋白。
▲小鼠精子DMT的高分辨率结构（图片来源：参考资料[1]）
研究团队在小鼠精子DMT中鉴定出额外的10种精子特异性MIP，这些特有的蛋白很可能正是精子鞭毛能够剧烈摆动的关键组成特征。例如，这10种MIP包含了多态性Tektin5网络，而tektin家族是一类对鞭毛的结构十分重要的蛋白；以及一个去磷酸化酶DUSP21，它和外周区域的蛋白激酶TSSK6可能通过影响DMT相关蛋白的磷酸化作用，来调控精子的运动……
这些结构发现表明，精子鞭毛DMT相比其他鞭毛系统的DMT具有更加复杂的组成，精子特异的微管结合蛋白可能对精子鞭毛的稳定性和精子运动调控发挥重要的作用。
接下来，为了进一步研究精子DMT在不同物种间的差异，研究团队又解析了人精子的DMT结构。相比于小鼠精子DMT，人精子DMT保留了大部分MIP，包括新鉴定的多种精子特异性MIP，但是缺少了DUSP21。此外，精子特异MIP蛋白Tektin5和FAM166A的拷贝数在人精子DMT中也有所减少。这些差异揭示了精子DMT的物种间的差异性，有助于帮助理解精子DMT的进化特征。
▲精子通过鞭毛向前运动的能力是与卵子结合的基础，最新研究通过解析鞭毛轴丝微管二联体结构，鉴定了多个精子特异性的关键蛋白，以及蛋白上与弱精症相关的突变。（图片来源：123RF）
由于精子鞭毛DMT对于精子运动至关重要，因此对人精子DMT的解析可以为理解男性不育症提供重要的结构基础。研究团队进一步探究了DMT中的MIP突变与精子运动功能障碍以及男性不育症的关联。
研究团队首先关注的是精子鞭毛多重形态异常导致的弱精症（multiple morphological abnormalities of the sperm flagella，MMAF），这也是此前研究相对广泛的弱精症类型。但对MMAF相关基因的筛查却没有检测到任何精子MIP的突变。因此研究团队猜测，或许与MIP突变相关的不是MMAF，而是某种其他类型的弱精症。
为了验证这一猜想，研究团队募集了281位非MMAF的弱精症患者。他们的精子形态与正常人相当，但是精子的运动功能异常，无法完成正常受精。
测序结果显示，其中32位患者携带与精子MIP相关的突变，代表了最为显著的一类变异类别。这些病例涵盖了10种MIP，共涉及17种突变形式，其中8种MIP为首次报道与男性不育症关联。结合结构分析，研究团队发现这些突变位点在精子DMT中的分布较为分散，表明不同区域的DMT异常都可能导致DMT结构破坏，进而引起精子功能异常。
基于这些发现，研究团队提出了一类新型弱精症亚型，称为“MIP突变相关弱精症” （MIP variants-associated asthenozoospermia，简称MIVA）。MIVA患者的精子共同特征是精子运动能力受损，鞭毛摆动异常，轴丝结构受损，但形态无明显的缺陷。
▲小鼠与人精子DMT结构比较（上）及MIP突变相关弱精症鉴定（下）（图片来源：参考资料[1]）
综上所述，该研究揭示了人和小鼠精子DMT的精细结构，并鉴定了10个精子特异MIP蛋白。这一研究为我们理解不同物种和组织中DMT的特异性以及深入研究和理解精子鞭毛的功能和调控奠定了重要基础。通过基于结构研究建立的精子MIP蛋白组分库，研究团队成功将MIP突变与一类名为MIVA的新型弱精症亚型相关联。这为相关的男性不育症的诊断提供了新的思路，并为潜在的治疗干预提供了新的途径。
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