细胞死亡知多少？焦亡入门“贴”

焦亡的发展历程，可谓是一段曲折向上的故事，从被与“凋亡”混为一谈，到炎性小体的发现，再到发现焦亡路上的关键守门人 Gasdermin 家族蛋白，似乎在向我们传递一个真理：科研在曲折中逐渐照亮，发现真理的过程中需要去突破上一个“真理” (来自小 M 的感慨)

焦亡背后的“故事”

Pyroptosis 一词结合了希腊词根“pyro”和“ptosis”，分别表示发烧和跌倒，表示一种炎症性 PCD。其实早在 1990 年代，科学家就发现福氏志贺氏菌或沙门氏菌感染小鼠巨噬细胞或人类单核细胞会导致细胞死亡，这种因细菌毒素而引起的细胞死亡当时被误认为是细胞凋亡的一种。

2001 年后，研究人员开始意识到，细菌感染引起的细胞死亡是一种完全不同于细胞凋亡的死亡方式，它是伴随着炎性进展的细胞死亡，是一种裂解性死亡。

在 2009 年和 2012 年的 NCCD (The Nomenclature Committee on Cell Death) 中，“焦亡”被定义为由 Caspase-1 活化引起的炎症性细胞死亡。2018 年 NCCD 再次更新了这一定义：一种依赖于 gasdermin 家族蛋白形成质膜膜孔的可调控的细胞死亡。

图 1. 细胞焦亡与凋亡的区别^[1]炎性小体——“一夫当关”
经典细胞焦亡途径：依赖于 caspase1 的依赖性凋亡途径
要素：模式识别受体 (PRR)；炎性体组装；caspase-1；GSDMD
模式识别受体识别病原体相关分子模式 (PAMP) 或非病原体相关损伤相关分子模式 (DAMP)，从而引发细胞焦亡。caspase-1 在静息状态下作为酶原存在，是炎症小体的重要组成部分，当 PRR 受到刺激时，caspase-1 被直接或通过 ASC 募集以形成 caspase-1 依赖性炎症小体。炎性体组装后，caspase-1 自我激活，从酶原转变为蛋白酶，发挥进一步的生理作用。
非经典的细胞焦亡途径：其他模式识别受体，如细胞质脂多糖 (LPS) 直接激活 caspase-4/5/11 以介导细胞焦亡。在该途径中，只有 IL-1β 和 IL-18 前体的裂解依赖于 caspase-1。

图 2. 焦亡途径的示意图^[2]

a. Caspase-1 促进 IL-1β 和 IL-18 的前体成熟为成熟形式并切割 GSDMD。b. 非经典途径中活化的 caspase-11 (人 caspase-4 或 caspase-5) 连续切割 GSDMD 并诱导细胞焦亡。

焦亡路上的 “gate-keeper”

Gasdermins (GSDMs) 由六个旁系同源基因编码的蛋白质家族：GSDMA-GSDME 和 DFNB59 组成。自 2015 年来，邵峰团队的发现打开了焦亡研究的新大门：GSDMD 的切割是细胞焦亡的关键分子机制，GSDMD 是炎性 Caspases 诱导细胞焦亡的直接作用分子 。

GSDM 的蛋白水解裂解释放出 N 端 (NT) 片段，该片段可以在膜中组装形成孔。GSDM 孔可以破坏细胞膜的完整性，以触发炎性细胞死亡，其中细胞内容物，包括炎症细胞因子，被释放到细胞外空间。

图 4. Gasdermins 是焦亡的看门人^[2]

GSDMs (gasdermins) 释放 n 端 (NT) 片段，形成大细胞膜孔。GSDM 孔作为一个 "gatekeeper " 启动下游炎症级联和细胞热解死亡。 

焦亡与肿瘤免疫
关于焦亡，其简要的通路如上所示，但是我们对焦亡的了解只是冰山一角，许多问题仍有待探索，有越来越多的研究着力于焦亡与肿瘤免疫。如 2020 年，邵峰团队设计了生物正交化学系统，该系统能够在小鼠体内控制药物从抗体-药物偶联物中的释放。

图 5. NP-GSDMA3 释放的 gasdermin 诱导细胞焦亡

当与纳米粒子介导的递送相结合时，纳米颗粒结合物中释放一种包含 gasdermin 蛋白的活性物质，选择性地进入小鼠的肿瘤细胞中。最终结果表明：不到 15% 的肿瘤细胞发生焦亡可清除整个 4T1 乳腺肿瘤移植物。

2021 年，孙志军团队等人设计了一种肿瘤微环境活性氧 (ROS) /谷胱甘肽 (GSH) 双响应纳米前体药 (MCPP)‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍ 双反应系统，且带有紫杉醇 (PTX) 和光敏剂 purpurin 18 (P18) 负载。P18 在激光照射后产生的 ROS 释放，并与 PTX一起协同诱导 gasdermin E (GSDME) 相关焦亡，最终诱‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍导肿瘤细胞焦死。从近几年关于焦亡的研究中，可以看出，Gasdermins 的表达将是决定细胞死亡模式的关键因素，靶向 Gasdermins 将为开展肿瘤靶向精准医疗、靶向药物开发以及应用于肿瘤研究中的相关新技术提供了重要依据。

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参考文献

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1. Daniel Frank, James E Vince. Pyroptosis versus necroptosis: similarities, differences, and crosstalk. Cell Death Differ. 2019 Jan;26(1):99-114.2. Xing Liu, Shiyu Xia, Zhibin Zhang, Hao Wu, Judy Lieberman. Channelling inflammation: gasdermins in physiology and disease. Nat Rev Drug Discov. 2021 May;20(5):384-4053. Qinyang Wang, Yupeng Wang , Feng Shao, Zhibo Liu, et al. A bioorthogonal system reveals antitumour immune function of pyroptosis Nature. 2020 Mar;579(7799):421-426.4. Zhigang Xu, Zhi-Jun Sun, et al. Microenvironment-Responsive Prodrug-Induced Pyroptosis Boosts Cancer Immunotherapy. Adv Sci (Weinh). 2021 Dec;8(24):e2101840.

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