27期：测序之王-Illumina 2016年财报分析
导读：
Illumina公司作为测序行业当之无愧的王者，垄断全球测序市场七成份额，多年来一直引领基因测序领域向着低成本高通量的目标发展。近日Illumina发布了2016年财报，笔者就此进行分析，希望让大家对这个基因测序行业领导者有个大致的了解。
主营业务
目前illumina公司主营业务为芯片和测序仪器系统。据年报显示2016年、2015和2014年,测序业务的收入占比分别为84%、86%和81%, 而芯片业务分别为16%、14%和19%。接下来的分析主要专注于illumina公司的测序业务。
Illumina公司的测序业务主要包括测序仪、试剂耗材、服务和知识产权等方面：
试剂耗材
illumina公司开发了多种减少样本制备流程和加速数据分析的文库制备和测序试剂盒。这些试剂盒涵盖全基因组测序、可以测定RNA、外显子、特定基因以及目标区域的重测序等方面。
服务
illumina公司也提供全基因组测序、基因型分型、产前筛查和技术支持等服务。在美国illumina公司拥有多家CLIA和CAP认证的实验室。
知识产权
illumina公司拥有非常广泛的知识产权体系。截止2017年2月1日，illumina公司拥有671项美国专利授权，同时有572项专利正在申请，包括在国外的专利申请。这些专利涵盖芯片、寡聚物合成、测序技术、仪器设计、数字微流控、软件、生物信息分析以及化学探测技术。
可以看出illumina公司的专利基本涵盖了测序系统的方方面面，其技术储备在测序领域处于绝对领先的地位。
目前，illumina公司主要的竞争对手是Agilent Technologies, BGI, Oxford Nanopore, Pacific Biosciences, QIAGEN, Roche和Thermo Fisher等公司。
illumina占据了全球测序设备市场70%的份额，其第二代高通量序仪HiSeq系列一直是市场上最为畅销的产品。赛默飞世尔(原Life Technologies)以16%的市场占有率居第二；罗氏排名第三，市场占有率为10%；而Pacific Biosciences仅占市场份额的3%。
财务分析
Illumina公司把自己的业务划分为两个部分，即核心业务和可变利益实体（variable interest entities）。
对于其核心业务，illumina公司将自己定位为测序行业和基因芯片行业的全球领导者。其客户涵盖了世界领先的基因研究中心，科研机构，政府实验室，医院，制药公司，生物技术公司，农业公司，商业分子诊断实验室以及消费者基因公司等，布局几乎所有涉及基因技术的领域。
虽然illumina公司年均增速放缓，但是2016年其测序耗材和服务方面依然有8%的增长，不过这些增长被其放缓的高通量测序系统收入所抵消。2016财年，illumina依然保持超高的毛利率，达到69.5%，比2015财年降低了0.3%。引起毛利率降低的主要原因并不是市场竞争，而是illumina公司投资提高生产产能导致的。
Figure.1 illumina2016年财务数据
Figure.2 illumina2016年财务数据（据产品线）
从上图可以看出2016年相比2015年，产品销售收入增长了7%，服务业务增长了11%，公司总收入增长了8%，而2015年比2014年的增长分别是17%，36%和19%。受益于持续的新设备安装，试剂耗材销量增长21%，而仪器设备销售额为1.25亿美元，比2015年降低21%。
illumina公司2016年在研发部门的投入比2015年增加1.09亿美元，增长26%，相比2015年比2014年的3%研发投入增长，2016年illumina公司在研发部门的投入增长可谓巨大。研发投入增长主要是为了研发新产品和增强现有产品，招募了更多的研发人员和外包服务。
作为一家成熟企业，illumina公司在政府支持实体的债券，公司债券和美国国库券方面有8.4亿美元的短期投资行为。
可变利益实体主要是illumina公司投资的两个公司：Grail和Helix。
Grail公司主要从事通过简单的血液测试进行癌症筛查的业务，以Illumina的测序技术为技术支持，Grail将通过直接测量血液中的循环核酸进行泛癌症筛查。
Grail是由Illumina和ARCH VenturePartners 共同投资1亿美而成立，参与投资的还有比尔盖茨基金会、Bezos Expeditions、和Sutter Hill Ventures，Grail计划于2019年推出一个能做多种癌症早期检测、定价1000美元以内的产品，旨在让患者用一种廉价的测试方式筛查出癌症，在症状还没有出现前能得到及时诊断和治疗。
Helix公司总部设在旧金山湾区，由Illumina公司与投资公司WarburgPincus和Sutter Hill Ventures成立的一家消费者基因组学公司。目前已获得超过1亿美元的融资承诺。Illumina的CEO Jay Flatley将担任董事会主席。
据介绍，Helix将通过第三方合作伙伴对消费者样本进行经济的测序和数据库服务。在测序之后，消费者将能够管理自己的数据，并通过由Helix合作伙伴提供的各种应用，深入了解基因组数据。通过将遗传信息转换成存储在云端的数字数据，Helix让它的合作伙伴能够开发并向消费者提供优质的基因组产品，而不再有实验室或数据库设备的负担。
“基因组学在成本、容量和知识上正达到一个转折点，为揭开目前无法广泛获取的信息提供了一个重要机会，”Flatley表示。“Helix及其创立投资者正致力于以最高质量标准打造一个中立的平台，它将与合作伙伴共同努力，以加快消费者采用基因组学。”
这家新公司将与梅奥诊所的个性化医学中心，以开发侧重于消费者教育和健康相关问题的应用。作为合作的一部分，梅奥诊所还对Helix进行了战略投资。此外，美国控股实验室公司（LabCorp）也将开发并通过Helix的平台向消费者提供创新的分析和解释服务，最初侧重于医学上可行动的遗传疾病。Helix预计，其他合作伙伴将开发其他领域的应用，如族谱、健身或保健，以便实现对个人遗传学的深入了解。
研发投入
illumina公司被美国权威杂志《麻省理工科技评论》(MIT Technology Review)评为了“2014年度全球创新企业50强”，并高居榜首。作为一个技术导向的公司，illumina公司2016、2015和2014财年分别投入5.04亿、4.01亿和3.88亿美元用于研发。据统计，illumina公司每年大约拿出全年收入的20%用于研发。这也是illumina公司多年来霸占全球测序市场的重要基础。
这点在国内生物医疗行业很少见到，希望国内企业不仅多学习国外先进的管理营销观念，更要静下心来磨炼真本事，才能在全球化的竞争中获得竞争优势。
Figure.3 illumina研发费用占比
目前illumina公司在美国、新加坡、英国和荷兰各有几个分支机构，承担包括研发，生产，存储，分销等工作。illumina公司在北美、欧洲、拉美和亚太区域采取直销模式，同时在欧洲、亚太、拉美、中东和南非采取经销商制度，这和目标市场的商业环境和政府政策密切相关。
Figure.4 illumina分支机构
技术简介
Illumina测序技术结合了微阵列技术和专有的可逆终止子技术进行大规模平行的边合成边测序，通过接头序列将基因组DNA或cDNA的随机片断附着到光学透明的流动槽（flow cell）表面，然后通过桥式扩增，形成数以亿计的DNA簇（clusters），每个cluster约有1000~6000拷贝的相同DNA模板，然后用4种末端被封闭的不同荧光标记的碱基进行边合成边测序。
对读测序时，可在单端测序完成后进行原位反应，生成对读测序所需的模板，然后应用第二个测序引物对同一cluster进行测序，生成相应的数据。Illumina测序技术一定程度上确保了高精确度和单碱基逐个测序，可有效减少同聚物和重复序列的测序错误。
目前illumina公司系列测序系统可以一次产出500 megabases (Mb) 到2.0 terabases (Tb)的数据量。illumina公司的产品涵盖了从桌面测序系统到工厂化测序系统的多种机型。具体参数详见下表。
Figure.5 illumina 测序系统及参数-1
Figure.6 illumina 测序系统及参数-2
2017年1月发布的NovaSeqTM系列，备受瞩目，基于全新的可扩展测序架构，旨在将来使基因组测序的价格进一步降至100美元。该平台在JP摩根健康大会上发布，基于无可匹敌的通量、易用性、每个样品的低成本以及无与伦比的灵活性，重新定义了高通量测序。
股市表现
投资者非常看重一个公司的累积回报，这个数据直接反映出一个公司在股票市场上的受欢迎程度。下图比较了过去5年illumina公司、标准普尔指数、纳斯达克指数和纳斯达克生物技术指数的累计总数股东回报（cumulative total stockholder returns）。可以看出illumina公司投资者的总收益远远高于投资股指的投资者。
Figure.7 illumina股市表现
下图是illumina公司近5年的月度K线图，illumina公司在2016年7月28日实施了股票回购计划，平均每股成本为129.02美元，并在短期内提振了该公司的股票。不过最近可以看出近期其股票价格走势乏力。
Figure.8 illumina股价走势
可以看出illumina公司近年来的年收入一直处于平稳增长,但是年均增速却下滑，这已经引起投资人的担忧，并反映在illumina公司近年来的股价上。但是illumina公司作为测序行业的绝对龙头，目前依然拥有市场定价权和垄断利润。
未来展望
通过前述对illumina公司的分析，为我们对于未来基因测序行业的发展方向指出了一个可能性：
随着超高通量超低价格的测序平台的普及，超大规模测序系统的增长可能会放缓，而针对特定应用的测序系统特别是医用测序系统会在未来扮演更加重要的角色。
同时，随着基因数据爆炸性的增长，医用和消费级基因数据解读可能会在未来人类健康领域大放光彩。但是illumina公司这种既做裁判又做选手的做法在未来对其主营业务的影响还暂时未知。
测序之王illumina未来如何，让我们拭目以待。
参考：
1. Illumina年报 2013-2016
2. Illumina官网
作者：火火康
微信号：yankang010010
作者供职于瀚海基因，医疗器械和分子诊断领域市场营销资深人士，关注领先技术和资本在生物医疗领域的应用。
经作者授权由医业观察发布。本文仅代表作者本人观点，与医业观察立场无关。
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