欧洲产褥热流行调查与控制:被忽略的流行病学先驱塞麦尔维斯

Original 冯琦唐金陵临床研究与循证医学 2020-03-25

摘要

19世纪，产褥热在欧洲突然流行，导致无数产妇死亡，人们束手无策。1846年，维也纳总医院年轻的产科医生塞麦尔维斯，经过比较分析和偶然事件的启发，认为可能是医生进行病理解剖后直接去产房接生将所谓"死尸因子"带给了产妇，引起产褥热。他进而提出用漂白液洗手，很快将产妇死亡率从10.65%降至1.98%。塞麦尔维斯的工作强烈提示了病因细菌说的可能性。1854年约翰·斯诺对伦敦霍乱暴发原因的调查，也是后来巴斯德、李斯特和科赫研究的重要铺垫，开创了流行病学调查、预防控制和无菌术的先河，预示了微生物学的诞生。塞麦尔维斯是医学史上重要的革命性人物。但是，他的理论与当时的医学信条相悖，被医学主流嘲讽和排挤，最后精神失常，47岁去世。有时进步是先驱者的血泪之殇，其中的故事警钟长鸣。时间是公正的，轰轰烈烈的也许是场闹剧，而孤寂的可能是未来的主角。谨以此文缅怀这位伟大的流行病学先驱。

科学革命就是新理论革了旧理论的命，塞麦尔维斯就是医学领域的一个革命性人物，他的故事值得重温、学习和借鉴。几千年来，传染病一直是人类死亡的主要病因，没有有效的预防和治疗方法。在1876年罗伯特·科赫证明细菌可以致病之前，关于传染病的病因有两种主流学说，一个是四体液学说，关注人体内部；一个是瘴气学说，关注外部环境。但二者始终没有衍生出有效的防治方法。1854年，英国人约翰·斯诺对伦敦霍乱流行原因的猜测和论证，同时否定了上述两种学说，提出了微生物病原说的可能性，为预防传染病采取的卫生措施提供了强有力的证据，为流行病学的创立打开了大门。鲜为人知的是，在斯诺开展工作的7年之前，塞麦尔维斯已于1847年完成了类似工作，而且方法和理论都更有效、更有说服力、更具革命性和启发性。可以说是塞麦尔维斯的工作，启发了法国人巴斯德于1856年对细菌与发酵关系的研究、德国人科赫于1876年对细菌和疾病关系的证明，以及后来微生物学、免疫学、抗生素学和疫苗学的蓬勃发展。

一、历史背景

　　人体解剖的历史可以追溯到古埃及甚至更早，但进展缓慢。1543年，比利时医生维萨里的《人体结构》问世，标志着现代解剖学诞生；1761年，意大利解剖学家乔瓦尼·莫尔加尼发表《病灶与病因》，建立了病理解剖学，使解剖学得到更广泛的关注和应用。19世纪上叶，病理解剖作为医学进步的标志，被纳入标准的医学教育中。当时，人类还不知道细菌为何物，不知道微小的生物可以致病，更没有抗生素。

　　塞麦尔维斯(Ignaz Philipp Semmelweis，1818－1865年)19岁时前往维也纳求学，1844年获医学博士学位后，进入维也纳总医院产科，2年后被聘为产科主任助理^[1]。

　　1833年，维也纳总医院产科被重组为第一和第二产室，两个产室隔日轮流收治产妇。1840年，当时的奥匈帝国颁布法律，要求所有医学生学习尸体解剖。同时，为了方便管理，维也纳总医院产科将医学生和助产士分别委托给第一和第二产室^[²^]，因为医学生需要进行尸体解剖和产科实习，而助产士只需要进行产科实习。

　　在16－19世纪中叶的欧洲，产褥热突然流行，成为女性的第二死因，仅次于结核。健康的产妇入院生产后不久，就莫名其妙地出现高热、寒颤等症状，死亡率高达10%。奇怪的是，由产婆在家里接生的产妇死亡率反而明显低于在医院分娩的产妇。医生受过更好的医学训练，医院有更好的医护条件，可是为什么医院的产妇死亡率会远高于由产婆接生的产妇呢？产褥热到底是从哪里来的？

二、提出产褥热病因的假说

塞麦尔维斯首先系统、定量地回顾了医院产妇死亡率的数据，他发现第一产室的死亡率明显高于第二产室。1841－1846年，两个产室平均死亡率分别是9.92%和3.88%^[3]。塞麦尔维斯还发现，在1833－1840年，两个产室的死亡率并没有明显区别。1833年产科分设为两个产室，1840年以后，两个产室职能分化，分别培养医学生和助产士，但是接生的操作流程都是一样的。问题究竟出在哪里？

当时，人们对产褥热的病因提出了五花八门的假设。例如，妊娠早期着装不当，产后恶露郁阻，甚至有人认为是男医生接生玷污了产妇的贞洁；病因学的正统学说则以瘴气说和四体液说为主。塞麦尔维斯认为，这些假说都不能解释当时观察到的现象。瘴气说认为产褥热通过污浊的空气传播，但是，两个产室距离很近，空气可以在两个产室之间自由扩散，为什么瘴气对第一产室的影响远远大于第二产室呢？四体液说认为疾病是由人体自身的体液失衡导致，可是两个产室隔日轮流收治产妇，产妇进入哪个产室只取决于其到达医院的日期，几乎是随机的。这意味着，两个产室的产妇在年龄、社会经济水平和健康状况等因素上是均衡可比的^[3]，死亡率上也不应该有差异才对。塞麦尔维斯认为这些假说都不成立，一定遗漏了某个(些)重要的因素。

1847年3月，塞麦尔维斯的朋友、第二产室的科列奇卡医生突然死亡，情况开始出现转机。科列奇卡在进行尸体解剖时被解剖刀划伤，出现高热、寒颤等症状，很快就去世了。塞麦尔维斯注意到，科列奇卡的症状及后来的尸检发现都和死去的产妇很像。当时对科列奇卡死因的解释是，尸体上微小的“死尸因子”侵入人体导致死亡。他据此推测，产妇死亡也是因为“死尸因子”侵入身体。可是产妇又是怎么接触到“死尸因子”的呢？

塞麦尔维斯又发现，第一产室的医学生每天早上要先解剖尸体，然后再查房或接生。学生从解剖室出来便直奔产房，刚刚解剖尸体的手又来接生，“死尸因子”是否就这样传给了产妇？第二产房的助产士不需要进行尸体解剖，自然不会接触和传递“死尸因子”，因此产妇死亡率很低。至此，他对产褥热病因的假设已经明确：尸解操作后不干净的双手可能将“死尸因子”传给了产妇。

三、对产褥热原因的论证

塞麦尔维斯进一步推测，如果这个假设是正确的，设法切断“死尸因子”的传播途径，就应该能降低产褥热的死亡。取消病理解剖学习是不可能的，一种可能的方法就是完成尸解后洗净双手，洗掉手上沾染的“死尸因子”。他还发现，用普通肥皂洗手不能除去尸解后残留在手上的气味，而漂白液(chlorinated lime solution)则可以。于是，他建议医生在尸解后都要用漂白液洗手。可是，他的建议遭到了很多人的反对。人们认为他的假说有损病理解剖和医生的形象，前者是医学进步的标志，后者是圣洁的白衣天使。塞麦尔维斯当时才26岁，初出茅庐，很多人不相信他，更不愿意承认自己的手是脏的。

塞麦尔维斯很执着，1847年5月，他利用作为主任助理的权利，开始强制推行洗手措施，随后第一产室的产妇死亡率很快就降低到和第二产室相当的水平。即使在严格执行洗手措施以后，第一产室仍偶有产褥热集中出现。塞麦尔维斯进一步调查后发现，医生们虽然在进入病房前洗了手，但在查房检查妇科患者后会直接去检查产妇。他推测，患者也携带有“死尸因子”，而且可以通过医生检查传染给产妇，因此他要求医生每次检查患者后也要洗手。在严格、全面落实洗手政策后，1847年6月到1849年2月，第一产室的平均死亡率从10.65%降到了1.98%，降幅高达80%^[4]。干预的明显效果为塞麦尔维斯的产褥热病因假说提供了坚实的证据。

四、在新旧理论冲突中的生活

然而，塞麦尔维斯的思想太超越时代。很多人不理解甚至反对，认为他污蔑医生，背弃医学信条。但他相信自己是正确的，对于那些非议，他从来不回应，而且也很少写文章或做演讲为自己辩护^[3]。因此，他事业受挫，不仅晋升遭拒，被医院解雇，而且受到维也纳医学界的排挤。1850年，他心灰意冷回到匈牙利后，仍不遗余力地在多家医院推行洗手措施，预防产褥热。此时，他不仅坚信他的理论正确、干预有效，而且以保护产妇为使命。他认为每个医院都应推行洗手措施，遏制产褥热流行，否则就是一种失职^[2]。

塞麦尔维斯承受着巨大的压力，渐渐出现异常行为，变得抑郁、多疑，甚至出现暴力倾向。他有时情绪低落，封闭自我，有时又无端愤怒，性情暴躁。他给有名望的医生写信，谴责他们是“毫无责任心的产妇杀手”。在1861年出版的著作《产褥热的病因、概念和预防》里，他用了大量篇幅咒骂他的“敌人”。家人和朋友认为他失去了理智，将他送到精神病收治中心。1865年，他被收治中心的守卫殴打，两周后死于伤口感染引发的菌血症，年仅47岁。上帝给他开了个大玩笑，让他死于自己竭力对抗的疾病——感染。

五、总结、评论与反思

塞麦尔维斯是现代无菌术和流行病学的先驱，他对产褥热病因和预防措施的探索，是传染病学和流行病学发展史上的里程碑，他所猜测的“死尸因子”就是微生物，这对整个医学后来的发展都有着重要意义。

在流行病学方法上，他从捕捉可能病因的猜想，提出新的病因假设，建立具体的病因假设，寻找控制可疑病因的方法，测试干预方法的效果，最终有效地控制疾病的继续流行并确认病因假设的正确性，这一系列活动反映了现代流行病学完整的思路和方法^[5]。这比约翰·斯诺在1854年对伦敦宽街霍乱暴发原因的调查更早、更严谨、更完善。在病因探索的方法论上，他反复使用归纳和演绎，构建了一张严密的逻辑网络。在提出假设、证实或证伪诸多竞争理论的过程中，他最终选择了最“可能”(即符合观察资料)而不是最“可爱”(即符合当下知识)的理论^[6]。当“可能”与“可爱”不可兼得的时候，何去何从则是对科学素养和人格勇气的巨大考验。

在认识传染病病因方面，他的工作强烈提示其病因的细菌学说的可能性，是之后巴斯德、李斯特和科赫工作的重要铺垫，预示了后来微生物学的诞生。十几年后，巴斯德才开展微生物学的研究，1867年李斯特才提出外科无菌术，直到1876年科赫才第一次证明细菌可以致病。此时，塞麦尔维斯的思想才被理解和接受，但这已是他死后十余年，距离他的调查已过了30年。他提出的简单的洗手措施是无菌术的开端，至今仍是广泛使用的方法。

塞麦尔维斯的一生也给了科学工作者很多思考和启示。哲学家克劳德·斯特劳斯曾说，真正的科学家是那些提出关键问题的人，而不是可以正确回答问题的人。一项科学工作是否伟大，首先取决于其研究目标(即研究问题)。塞麦尔维斯的伟大正在于他应对的是一个极其重要的问题，他的猜测是正确的，并找到了极其有效的解决方法。虽然采用的方法在今天看来非常原始和简单，没有任何高深的分析技术，没有复杂的数理模型，甚至没有统计学检验，只是简单地比较了百分数，但这一点无损于他工作的伟大。这也再一次让我们想起统计学家约翰·图奇的告诫——“数据分析最重要的原则，也是很多统计学家规避的原则：对一个正确问题的不精准回答，远远好于对一个错误问题的精准回答”。科学研究终是如此。

然而，很多情况下人们追逐的却只是方法。比如，大型随机对照试验是20世纪医学领域潮流的典范之一。随机对照试验诞生于20世纪中叶，成为流行病学最精、最准的研究方法，是临床研究的旗舰。如同尺子，如果病例对照研究可以看到分米级的差异，大型随机对照试验则可以测出毫米级的差别。人们对这把精准的尺子顶礼膜拜，把它视作评估一切干预措施的金标准。而事实上，只有当干预效果很小时才真正需要大型随机对照试验，在干预效果很大时，用小型随机对照试验甚至观察性研究就可以解决问题，无需动用这把最精准的尺子^[7-8]。比如，胰岛素之于高血糖，正骨术之于骨折，压迫和包扎之于失血，磺胺之于败血症，清创引流之于疖痈，电除颤之于心律紊乱，这些干预在随机对照试验出现之前就得到了证实、接受和应用。大型随机对照试验仅仅是一个伟大的工具，但其本身并不能保证结果的伟大。对大型随机对照试验的过度推崇，势必导致对研究方法、技术和研究规模的重视，对只有微小干预效果措施的重视，而非对研究问题原创性和重要性的重视。

塞麦尔维斯的故事也告诉我们，一个科学领域的重大突破不会天天发生，经常需要几十年甚至几百年的累积才会出现一次，因此伟大的科学家必然是凤毛麟角。塞麦尔维斯是伟大的，也是幸运的。经过成百上千年的应用检验之后，人们发现旧的病因理论已经捉襟见肘、千疮百孔——如四体液说和瘴气说，既不能解释疾病为什么会发生，更不能衍生出有效的防治方法——似乎早已在等着那个踢破它的人^[9]。与此同时，显微镜的出现，人们有了观察微观世界的方法，微生物致病的假设开始萌生，并逐渐得到更多人的重视。另外，病理解剖在欧洲的兴起，大医院和在医院分娩的兴起，作为欧洲最大医院之一的维也纳总医院两个产室的分工特点，以及科列奇卡医生的突然死亡等，这一连串似乎毫无关联的偶然因素，为塞麦尔维斯的工作做好了一切必要的历史准备。加上塞麦尔维斯大胆、敏锐、认真、执着、不惧权威、身怀使命的个人特征，最终成就了人类科学史上的一项伟大壮举。现代细菌学之父科赫曾说：“如果我的努力导致了比一般人更大的成就，我相信这是因为当我在医学领域徘徊的时候，误入了一条旁边还藏着金子的路。而如何识别金子和铜铁则需要一点儿运气。”塞麦尔维斯也是一个“误入歧途”的幸运儿。

然而，塞麦尔维斯也是不幸的，因为他的工作是革命性的，与当时的医学信条相悖，不被主流理解和接受，甚至遭到广泛的嘲讽和排挤，导致了他悲剧性的命运。有人甚至直言不讳：塞麦尔维斯就是被世俗和愚昧杀死的。某种意义上讲，塞麦尔维斯的命运可能是一种必然。每一场科学革命都是对人们长期信奉的理论或方法的彻底破坏，是对绝大多数人信仰的颠覆，对他们智力和荣誉的嘲弄，损害了庞大“旧势力集团”的利益，反对、嘲讽和排挤就是革命人物及其新理论所必然面对的局面。

在科学革命来临的时候，对新理论反对(而不是拥护)的激烈程度往往与新理论的伟大程度成正比。量子力学创始人马克斯·普朗克也曾无奈地说过：“科学真理不会因为说服它的反对者使他们看到光明而取得成功，而是随着反对者的死去与接纳新理论的年轻一代的成长而发扬光大。”在科学界，在这样的先贤群里，还站着很多像苏格拉底、哥白尼、布鲁诺和伽利略这样伟大的人物。科学经常是以不屈不挠的真理追求者的苦难命运，换来革命性的进步，进步是先驱者血泪之殇，他们的故事警钟长鸣，教我们胜不妄喜，败不遑馁，脚踏实地，心怀高远。

谨以此文，缅怀这位伟大的流行病学先驱。

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