唐金陵：流行病学在医学研究和发展中的地位和作用

本文根据第八次全国流行病学学术会议唐金陵“新时期流行病学的地位和作用”的讲演整理。点击这里或文末“往期推荐”的第二条可参看本讲演的PPT。

内容提要

1）现代流行病学究竟是什么？

2）流行病学在弥合公共卫生与临床医学裂痕中的作用

3）重新审视筛查（早发现早治疗无症状病人）的医学价值

4）流行病学与医学其他新兴领域的关系

一、现代流行病学究竟是什么？

20世纪中叶以来，真正让流行病学在整个医学领域发扬光大、扬眉吐气、名声大噪的是临床流行病学，尤其是随机对照试验。现代流行病学已成为产生医学实践决策证据的方法论，20世纪末催生了循证医学，改变了整个医学实践的景观。

眼耳鼻舌身是人类进行医学观察的原始方法，直到19世纪才有了可窥探微观世界和活体内部的工具，它们分别进而发展成为探索医学实践规律的黑箱式的人群流行病学应用型研究，以及揭示生命本质和微观原理的实验室基础研究，成为现代医学研究的两大支柱。

然而，医学始终是一个很“势利眼”的学科，物质本质和作用机理不是医学探索的最终目的，医学最后要看到的是防治的效果和效率。换言之，医学研究和实践的最终目的永远需要回到人体可以感知的层面，而不能只停留在分子、细胞、组织、器官和动物的层面。

就此意义上讲，人群流行病学应用型研究与实验室基础研究分庭抗礼，各自擎起医学研究的半壁江山。而且，流行病学研究是贴近医学最终目的的研究，是前期基础研究发现的机制和原理最终医学实践价值的判官。

举例说明。1984年发现β-淀粉样蛋白，1985年发现该蛋白质可能与阿尔茨海默病有关，之后《自然》和《科学》杂志以β-淀粉样蛋白为主题共发表了逾百篇文章，全世界各种杂志发表的有关文章近两万篇。2002年研发出茄尼醇单克隆抗体，可以清除β-淀粉样蛋白，有望治疗阿尔茨海默病。茄尼醇通过了小鼠实验以及人群中的I期和II期临床试验。2014年，一项纳入2000多例阿尔茨海默病患者的Ⅲ期随机对照临床试验，结果显示茄尼醇治疗组与安慰剂组相比没有显著差异。30年研发功亏一篑！

这个漫长的药物研发失败的实例说明，流行病学人群研究才是最后的判官：如果最终的疗效不存在，一切前期理论都是浮云。新药开发败在临门一脚是常见现象。因此，所有新的药物、治疗器械、诊断器械、诊断试剂等医学干预措施必须经过严格的流行病学研究的测试和评估，才能进入医学实践。不仅如此，流行病学在确定疾病病因、预测疾病转归、卫生经济学评价、卫生管理、卫生政策制定等方面也有着不可替代的作用。

诚然，流行病学起源于对传染病流行规律的研究。但是，过去用来定义流行病学的分布、病因、预防等关键词已不能反映新时期流行病学的核心内容和基本特质。现代流行病学本质上已成为：“在人群中（用定量的方法）研究有关疾病、健康和医疗卫生服务等医学实践相关问题一般规律的应用型研究的方法论”。

现代流行病学具有以下明显的特征：1）最小或基本研究单位是一个整体的人，而不是没有感知能力的分子、细胞和组织；2）用于研究医学实践相关问题的一般规律；3）其研究结果可直接用来指导或影响医学实践和决策活动，为医学实践和决策提供证据；4）可再细分为临床个体和公卫群体两个层面；5）与医学统计学是“亲家”；6）起源和发展于公共卫生学和预防医学领域，已广泛应用于一切医学实践问题的研究。

流行病学正在整个医学研究和发展中发挥着比以往更大更广泛的作用。

二、流行病学在弥合公共卫生与临床医学裂痕中的作用

起源于应对传染病流行的流行病学一开始就是临床医学不可分割的一个部分，早期流行病学的开创者大多是临床医生，林德（James Lind）是外科医生，塞梅尔维斯（Ignaz Semmelweis）是产科医生，斯诺（John Snow）是麻醉医生，发现吸烟与肺癌关系的多尔（Richard Doll）也是医生。就连公共卫生界视为流行病学圣经的《现代流行病学》的作者Kenneth Rothman也是医生（口腔医生）。

直止今天，在西方国家流行病学与临床医学还一直保持着制度上的密切联系。与内科和外科一样，流行病学和预防医学是西方医学院校专业科室设置的一个部分，直到近些年，西方一直都没有独立的公共卫生本科专业，流行病学培训是医学本科后教育，因此绝大部分流行病学工作者也是临床医生，这种制度设置使流行病学与临床医学保持着天然的联系。

流行病学与临床医学的关系和对临床医学的重要性，通过以下例子可见一斑。几十年的流行病学研究证实，血压升高会增加心血管病的风险，正是基于这个流行病学发现，临床才“创造”了高血压这个疾病。但是，血压和心血管病风险几乎呈直线关系，没有自然存在的客观切点可以用来将高血压和正常血压区分开来。因此，高血压诊断切点一直在被人为地改变，高血脂和高血糖也是如此。新的切点是否合理，还是需要疾病负担和治疗效果方面的流行病学研究来评判。

2000年前后，国际临床指南再次降低高血压、高血脂和糖尿病（三高）的诊断切点，仅此一举就使我国三高病人增加了一倍，新增三高人次总数高达3.6亿。如果都用药物治疗，仅治疗新增病人的药物费用就高达2710亿人民币，相当于我国2010年政府卫生总投入的56%。抛开治疗效果的大小不说，在群体和社会意义上，三高成了一个不可承受的疾病负担。这个问题很大程度上反映了临床医学对医学问题的相对性和社会属性认识不足，也说明了流行病学和公共卫生参与这些医学重大问题决策的必要性。

既然公共卫生强调群体认知观（如流行病学）和群体解决方案（如政策），那么作为公共卫生基础的流行病学就应该介入诸如临床指南（群体方案）的制定，发出自己的声音。如果没有流行病学和公共卫生的参与，我们的慢病策略对群体需求和社会价值的考量就会被大大削弱。

其实，传统的流行病学与临床流行病学在方法上没有本质的区别，但是应用研究的平均结果进行预测和判断，公共卫生得心应手，而临床则比较尴尬，这是所有一般（群体）规律应用到（个体）特殊情况时都可能遇到的问题。除此之外，临床也没有更好的办法，而精准医学还远在路上。

流行病学是研究一切医学实践问题的方法论，我们不能过于强调临床和公卫的区别而加深临床医学与流行病学的分离，弱化流行病学在临床医学中的作用和影响。相反，在临床医学强盛并主导慢病控制的今天，重视临床流行病学的发展，加强流行病学与临床医学的融合和合作，十分重要和迫切。

三、重新审视筛查（早发现早治疗无症状病人）的医学价值

筛查，即及早发现和治疗无症状的病人，一直是流行病学关注的重要领域，也是一个家喻户晓、不证自明的信条，已成为现代医学应对慢性病的重要策略。如，癌症筛查、定义早期高血压、定义糖尿病前期、常规体检，等等，都是筛查的不同表现形式。但是，在实际工作中筛查永远不是按照教科书指导的那样策划和组织的，一个医生、一个临床科室或一个体检中心都可以“随心所欲”地启动“筛查”工作，无论诊断是否准确，无论随后是否治疗，也无论治疗是否有效。

如果用精密的仪器仔细检查，细小的无症状的癌症、冠心病、脑卒中、腹主动脉瘤、肺栓塞等各种疾病，果真存在，而且无症状的早期“病人”是有症状病人的几倍、几十倍。例如，研究显示，死于非癌症的人甲状腺组织切片检查发现36％患有甲状腺癌，死于非癌症的40－50岁的女性乳腺组织切片检查发现40％患有乳腺癌，死于非癌症的70岁的男性的前列腺组织切片检查发现80％患有前列腺癌。再如，韩国1993-2011年的18年间，由于提供了免费甲状腺癌筛查，甲状腺癌病人的检出增加了14倍。

疾病的早期异常状态十分普遍。在没有任何干预的情况下，这些早期异常状态可能会进一步发展并引起症状甚至死亡，但是也可能自动停止进展甚至逐渐减退或消失，余生都不会产生症状，更不会引起死亡。那么，发现后一类病人就是不必要的，属于过度诊断，治疗他们就是过度治疗，会造成对紧缺的医疗卫生资源的浪费，也会对病人造成不必要的伤害。

美国一项7万多人的随机对照试验印证了这个担忧是必要的。联合使用前列腺特异抗原（PSA）和直肠指检筛查前列腺癌，13年后筛查组的前列腺癌死亡率为万分之3.7，高于无筛查对照组的万分之3.4，RR=1.09，说明筛查对降低前列腺癌死亡风险无效，甚至可能有害 （虽然两组间差别没有统计学显著性意义）。

早发现早治疗无症状的前列腺癌无效，似乎不是特例，而是普遍现象。美国斯坦佛大学公共卫生学院完成的一项综述显示，综合48个随机对照试验的结果发现，针对19种疾病的39种筛查方法中，可降低筛查疾病死亡率的方法并不多见，可降低全死因死亡率的方法极其罕见或者根本不存在。定期的体检、颈动脉狭窄筛查、心血管危险因素检查和血糖检查，也是如此。显然，筛查貌似的效果和生存时间的延长，不过是人们的主观信念，或是领先时间偏倚和滞留时间偏倚的结果。

筛查在临床医学引起了不少混乱，流行病学和临床医学脱节是一个重要原因。筛查一直是流行病学关注的领域，流行病学家应该积极行动，重新认识和评估筛查的理论、方法和作用，为我国疾病筛查政策和方法献计献策。

四、流行病学与医学其他新兴领域的关系

作为医学应用型研究的方法论，流行病学与循证医学、转化医学、精准医学、医学大数据研究、真实世界研究等医学新兴领域，都有着密不可分的关系，在它们的发展中起着至关重要的作用。正是通过这些作用，流行病学在整个医学发展中建立了不可替代的地位。

循证医学所指的证据就是来自人群流行病学研究的结果，而不是实验室基础研究的发现。最早提出循证医学的学者也是一批身为临床医生的流行病学专家。流行病学产生证据，循证医学利用证据，这就是二者的关系。

转化医学旨在把基础研究的发现转化成医学实践可以利用的有效的诊治措施。从基础研究到医学实践，必须通过人群流行病学研究的测试和评估，然后才能实现转化。换言之，流行病学是转化医学的必经之路。

除非效果特别明显，如抗生素和疫苗，否则流行病学发现的平均结果外推到具体病人时，结果如何总是很难准确预测，造成很多无效的治疗，因此有人提出精准医学的概念，希望利用各种医学信息准确预测哪些人会从一项治疗中受益，哪些不会，从而精确地选择治疗有效的病人。但是，精准医学是否精准，需要流行病学研究的验证。

那么，一对一的精准治疗没有病例可以重复，如何验证其疗效？更何况一对一的精准只是理论目标，目前能做的是发现治疗有效的亚组病人，需要流行病学研究通过亚组分析进行验证。如此看来，流行病学也是精准医学的必经之路，精准医学不能脱离流行病学而独立发展。另外，有人担心精准医学需要大量的生物医学测量，大量的测量是否会导致过度诊断（诊断余生无事的异常状态）？过度诊断是否会导致过度治疗（治疗不必要或无效）？流行病学对此应高度警觉。

大数据真实世界研究是精准医学声称所依赖的方法学基础，其特征及其在现有医学研究体系中的地位和作用也需要澄清。真实世界相对于随机临床试验的临床场景，在反映真实世界的意义上，与传统的观察性研究（如队列研究）没有本质的区别。大数据真实世界研究不过是利用常规收集的医学大数据进行流行病学研究的一种便捷的途径，虽然不同于传统的专门组织的流行病学研究，但不是独立于流行病学的新的研究体系。

反映真实世界似乎也是个伪命题。什么是真实世界？哪里的医疗环境可以代表医学实践的真实世界？对于一个尚未使用的新药，其应用的真实场景又怎么知道？在一个低于现行医学实践一般水平的医疗机构里，一项治疗无效，不能否定治疗的效果，而是应该提高服务质量使治疗生效。而且，将所谓真实医疗环境中展示的效果用于广泛的场景和病人，可能会导致治疗大量对治疗没效的病人，导致总体效果下降、副作用上升，降低医疗服务的质量和效率。

大数据真实世界研究的真正优势在于：方便快捷，样本量大，变量种类和数量多，允许尝试新方法、解决新问题。但是，常规收集的医学数据缺乏设计框架，缺乏质量控制系统，抽样框架不明，因此存在各种偏倚，科学性低于传统的流行病学研究。因此，不可过于推崇大数据真实世界研究，否则可能会导致更多的假阳性结果。最终对治疗效果的确认还是需要随机对照试验。

维他命C防治感冒，维他命A和β胡萝卜素预防CVD和癌症，维生素D预防癌症，雌激素预防CVD，鱼油预防CVD，补钙预防骨折，腹腔镜子宫颈癌子宫全切术，这些早期认为有效的治疗，都被后来的随机对照试验证明是“假阳性”而否定了。这些历史教训不应该再出现。

提高流行病学研究的可信性，需要更可靠的因果关系推论的方法。自上世纪后叶起，在病因和因果关系推断上有了巨大的进步，主要得益于临床流行病学的发展，逐步克服了上世纪中叶英国统计学家希尔（Bradford Hill）提出的病因推断法则存在的问题。这些问题包括：1）缺乏对考察证据完整性的要求，2）缺乏对考察证据真实性的要求，3）缺乏对研究间结果一致性的评判标准，4）缺乏对研究间异质性原因的分析建议，5）混淆了研究内和研究外的推论标准，6）缺乏对发表偏倚和定量推论的认识。

作为一套新的总结研究证据进行科学推论的方法，系统综述和meta分析对以上6个方面进行了卓有成效的改善：1）明确要求全面、系统地收集并整合所有有关研究证据；2）明确要求评估原始研究的证据质量；3）明确指出研究设计是决定证据可信度的首要因素，并排列了不同研究设计可信度的高低；4）提出了对可重复性（不同研究结果一致性）的定量评估方法；5）提出了异质性的可能原因和分析方法；6）提出了评估和校正发表偏倚方法；7）指出了定性推论和定量推论的不同，并对定量推论也提出了具体的建议。我国流行病学界应该关注系统综述和meta分析在因果推论方面带来的进步。

掌握全局才能更好地行动。系统流行病学正是基于这样一个理念，旨在弄清并编制体内和体外一个疾病所有相关因素及其相互关联、交互作用的多因素、多水平的网络，希望借此找到更有效的疾病防治措施。如果医学研究的最终目的是防止疾病的发生（预防）和阻止疾病的进展（治疗），那么编制这个完整网络也许是不必要的。

形成一个复杂的体系很难，但破坏它却可能很容易。比如，让人可以快速奔跑的生物体系很复杂，经历了几百万年的演化历程，了解其全貌几乎不可能，但是让一个人不能奔跑的方法却可能很简单，很容易做到：全身和局部骨骼、肌肉、神经、血管等系统的任何一个局部的严重损伤，就足以使奔跑不再可能。再如，一个地区的交通系统可能很复杂、很难建立，但要阻止这个地区的交通运行可能很简单、很容易做到，而且不需要知道所有的交通节点以及这些节点相互联系构成的交通网络的全部，只要能够锁定并阻断几个关键节点，如重要的桥梁、码头和机场，就能使整个交通系统瘫痪。

因此我大胆推测，预防疾病也许也是这样。从目前心血管病流行病学研究的结果来看，我们并不知道所有的危险因素，也不知道已知危险因素间精密复杂的关系，但是我们已经能够利用已知的危险因素有效地预防心血管病，因为阻断病因网里一个或几个重要节点（即哪些参与多个充分病因的组分病因，也就是哪些RR值高的病因），就能够把心血管病的整个病因网络“打得支离破碎”，从而预防多数或绝大多数发病。比如，有效地控制三高、戒烟、加强锻炼和控制体重，就能预防80% 以上的心血管事件。在体内阻止疾病的进展（如使用药物治疗）兴许也是这样。

最后我想指出的是，一项流行病学研究的重要性首先取决于它的研究问题。普灵斯顿大学统计学系创始人图基（John Tukey）曾说：“数据分析最重要的原则，也是很多统计学家常想规避的原则，就是对一个正确问题的不精准回答，远远好于对一个错误问题的精准回答”。科学研究更是如此。法国哲学家Claude Levi-Strauss甚至声称：“真正的科学家是那些提出关键问题的人，而不是那些可以正确回答问题的人”。捕捉大效应、取得大发现不需要太精确的方法，因此流行病学研究者不可过于沉迷于方法细节，而是应该花大精力去寻找医学领域的关键问题，然后用适当的流行病学方法回答这些问题。与临床专家合作，是寻找重要研究问题不错的方法。

五、全文概要

现代流行病学是医学应用型研究的方法论，与实验室基础研究相互补充，共同擎起医学研究的大厦，形成从基础到实践的医学研究完整系统，正在整个医学研究和发展中发挥着比以往更大更广泛的作用。而且，医学是一个应用型学科，医学研究的最终目的是防治疾病的效果和效率，因此流行病学研究是贴近医学最终目的的研究，是验证期基础研究发现的机制和原理最终医学实践价值的必经之路。

20世纪中叶以来，真正让流行病学在整个医学领域发扬光大的是临床流行病学，尤其是随机对照试验。因此，在临床医学主导慢病控制的今天，流行病学不能过于强调临床和公卫的区别而加深临床医学与流行病学的分离，而是应该加强流行病学与临床医学的融合和协作，充分发挥流行病学在临床医学中的作用和影响。

筛查一直是流行病学关注的领域，是现代医学控制慢性病的重要策略。然而，大量研究发现可降低筛查疾病死亡率的方法并不多见，可降低全死因死亡率的筛查方法极其罕见或者根本不存在。筛查在临床医学引起了很多混乱，流行病学和临床医学脱节是一个重要原因。流行病学家应积极行动，重新认识和评估筛查的理论和作用，为我国疾病筛查政策和方法献计献策。

作为医学应用型研究的方法论，流行病学与循证医学、转化医学、精准医学、医学大数据研究、真实世界研究等医学新兴领域，都有着密不可分的关系，在它们的发展中起着至关重要的作用。正是通过这些作用，流行病学在整个医学发展中建立了不可替代的地位。另外，传统流行病学界也应关注和接纳系统综述和meta分析给因果关系推断带来的进步，提高流行病学科学推论的能力，同时也应谨慎看待对疾病相关因素关联网络的系统性研究的价值，把有限的精力和资源用在医学重大实践问题的研究上。

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