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FORM 琉璃
上回看到您那篇关于药品说明书的文章，说有的说明书上不良反应写了一大堆，不是劝退患者，而是负责任。之后，我就特别注意看说明书。
最近一段我奶奶总咳嗽，而且感觉嗓子发痒、发紧。今天到医院做了检查，大夫说是慢性支气管炎，给开了叫做厄多司坦片的药物，看了说明书，说是祛痰的。在注意事项里，我看到老年用药“尚不明确”四个字。这是什么意思，有风险吗？
你提到的药品的说明书里，特殊人群用药这个部分，有关老年患者用药的安全性尚不明确，说明这一块的了解还不明确，用药时需谨慎。该药是医生开具的，对这个药的方方面面应该有一定把握，可以边使用边观察，一旦出现任何不适，应立刻咨询医生，在医生指导下进行处理。
我们下面接着说。
不良反应、禁忌和注意事项，是药品说明书有关药品安全的三大重要内容。可在一些药品说明书里，这些内容有时以“尚不明确”一笔带过。
“尚不明确”与“无”是不同的含义。“无”代表着确定没有；“尚不明确”的意思是，根据现有的研究，这种药品有什么样的不良反应和禁忌，药厂、医生和大众还没有得出明确、肯定的结论[1]。
在药监部门看来，凡是标注“尚不明确”，意味着安全信息项内容缺失，会影响安全合理用药。
比如，过去的中成药说明书上，安全信息写有“尚不明确”这4个字的情况较多，在给患者带来困惑的同时，也确实存在安全隐患。
近几年，为进步保障公众用药安全，国家药监部门已发布了100多条涉及中成药说明书修订公告，要求取消“尚不明确”表述，增加安全信息项内容。比如，2021年，22种中成药被修订说明书，其中不乏清开灵、小柴胡等应用广泛的中成药制剂[2-3]。
同样，在安全信息注意事项标注“尚不明确”的西药不少，比如，
酚磺乙胺氯化钠注射液，是一种用于防治各种手术前后的出血的药物，也可用于血小板功能不良、血管脆性增加而引起的出血。在老年和儿童用药处都写着：尚不明确。
适应证为氮质血症的包醛氧淀粉胶囊，药品说明书的不良反应、特殊人群用药等项，也写着尚不明确。
另外，维C泡腾片、色甘酸钠滴眼液的说明书的禁忌项也都是尚不明确。为什么需要写明药品不良反应、禁忌、注意事项？不良反应是我们用药时不得不面对的，而多数情况下“禁忌证”也是药物使用的红线，有相关禁忌证的人群，绝不能吃这种药。你说重不重要？
药品说明书含糊其辞，不能接连几个“尚不明确”怼给患者。
“注意事项”意味着，药物可能会影响身体的某些功能。老年人等特殊人群，尤其是长期服药者要了解。天津市药品不良反应监测中心主任宋立刚举例说，有些人认为自己“上火”就长期吃牛黄解毒片，可能引起腹泻、中毒。该药的说明书“注意事项”中写了“服药3天后症状无改善或加重者，应立即停药并去医院就诊”“脾胃虚寒者慎用”等内容。含抗过敏成分的感冒药，说明书往往提示服用后不宜开车，因为会犯困[4]。
药厂没有这些信息怎么办？赶紧去做药物使用监测和不良反应评估。
有的药物的说明书原先不良反应写的“尚不明确”，现在已补充、完善。比如呋塞米注射液、盐酸特比萘芬软膏、润洁滴眼液等[5]。
目前临床上所有的新药和使用中的老药，它们的不良反应、禁忌等安全信息都在不断更新。因为只要这个药还在临床上用，就会不断发现新的毒副作用。药厂每过几年就得修改增加药品说明书的安全信息内容，这已是常态。
一个是今年的事。老胃病患者都知道质子泵抑制剂（PPI），是临床常用的胃药，这类药的名称都以“拉唑”收尾，作用是抑制胃酸分泌。随着临床上的广泛使用，PPI的不良反应报道逐渐增多。
2022年2月，国家药品监督管理局发布公告，对质子泵抑制剂类药品（包括奥美拉唑口服单方制剂及注射剂、注射用艾司奥美拉唑钠、泮托拉唑口服制剂及注射剂、兰索拉唑口服制剂和注射剂、雷贝拉唑口服制剂及注射剂、艾普拉唑肠溶片及注射用药）的说明书内容进行统一修订[2-3]。
公告要求不良反应、注意事项包含并详细描述：髋关节、腕关节或脊柱骨折、艰难梭菌相关性腹泻、低镁血症等内容。我国目前在售的质子泵抑制剂药物共有6种，这次都被要求修改说明书。
另一个是12年前的文迪雅事件[2-3]。1999年上市的文迪雅（马来酸罗格列酮片）曾销售25亿美元。2010年被报道可能造成心血管损害风险，欧盟因此禁用文迪雅；美国FDA没禁用，也是“黑框”警示，要求厂家修改药物说明书，添加可能导致心血管风险的提示，要求医生适当限制使用。2013年，我国药监局和卫生部联合发文，要求各级医院加强对罗格列酮及其复方制剂的使用管理，厂家必须在当年10月底前完成药品说明书修改。
一般来说，新药上市前临床试验的样本量有限 （500-3000 人），病种单一。多数时候被纳入研究的患者，是不包含特殊人群 ( 老人、孕妇和儿童 )的，因此研究就很难发现一些罕见不良反应、迟发性反应、发生于特殊人群的不良反应，而有的不良反应在人群大面积使用后才能发现。
这就是很多药品说明书安全信息内容不全的原因，有的虽写了不良反应，但却缺少注意事项或禁忌，因为很少（或很难）收集这些特殊人群的用药监测数据。
这就不得不提著名的反应停事件，1956年德国格兰泰药厂研发沙利度胺，治疗妊娠期妇女呕吐效果明显，1960年前被46个国家广泛使用，后来发现，很多孕妇用药后产下了“海豹肢畸形”婴儿。没有臂与腿，如同海豹的肢体。格兰泰公司迅速收回了所有产品，但1万多名海豹儿已无法挽救地残疾了。
然而这个药虽有致畸作用，但治疗癌症和麻风病的效果不错。2022 年 7 月 21 日，欧洲药品管理局 (EMA) 允许沙利度胺作为治疗多发性骨髓瘤的药品上市。
欧洲药品管理局 (EMA) 官网对沙利度胺脂质体的介绍
另一起止疼药事件也颇有戏剧性。美国得州的患者罗伯特·厄恩斯特于2001年突发心脏病，在睡梦中猝死。他曾为缓解手疼而连续8个月服用止痛药“万络”（Vioxx）。罗伯特的妻子认为“万络”是夺命杀手，一纸诉状把药厂告上法庭。
2005年，法院判决药厂败诉，责令赔偿2.53亿美元。万络（属于昔布类药物）是治疗关节炎和急性疼痛的药物，1999年上市后，由于没有传统风湿病药物刺激胃肠道的副作用，一度成为王牌药物。后来美国FDA公布，大剂量服用万络的人群患心肌梗死和心脏猝死的危险增加了3倍，药厂全部召回了该药。
总的来说，没有一种药物是绝对安全的。我们不能要求药物没有不良反应，但只有药品说明书完整规范，包含了不良反应、禁忌、注意事项等安全信息，医生与患者沟通时，才有科学依据来解释药物风险，对用药做出预判并及时处理。
同时，患者也可以通过说明书了解该药有哪些不良反应和禁忌，密切关注自己用药时出现的反应，并向医生反馈。
最后提醒一下，即使有的说明书写了很多不良反应和禁忌，在用药过程中，患者还要注意观察，一旦出现说明书没写的、自己此前没有的症状，也要尽快向医生反馈，或许你身上出现了新的不良反应。
祝你们健康的脉姐
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参考文献
1.药品不良反应知识108问 国家药品不良反应监测中心2018年10月
2.风向标｜中药说明书或将全面修订 “尚不明确”有望明确,食药舆情企鹅号2021-11-103.
3.中成药说明书将要完善，不良反应或不能用“尚不明确”表述,南方都市2022-1-10
4.用药参考-厄多司坦分散片-维C泡腾片等
5.药智数据-罗格列酮钠片说明书
6.呋塞米注射液-中国医药信息查询平台
7.质子泵抑制剂的规范用法用量及注意事项丨临床必备，医脉通2022-06-14
8.国家药监局关于修订质子泵抑制剂类药品说明书的公告（2022年第18号）
9.EMA 建议授予混合沙利度胺的营销授权
温馨提示：科普文章不提供专业诊疗意见，具体诊疗请在专业医生指导下进行
文中插图均来自：视觉中国