基础研究是发现新药的基础和方向——访美国科学院院士、默克制药公司前总裁Vagelos博士
药时代编者按：
2017年11月6日，我们转载了王鸿飞教授的文章“院士总裁、科学家、企业家和一代完人P. Roy Vagelos博士”。该文章得到朋友们的广泛关注。现在，我们转载文中提及的专访文章，“基础研究是发现新药的基础和方向——访美国科学院院士、默克制药公司前总裁Vagelos博士”，作者：王丹红。王丹红老师对Vagelos博士专访时提出的二十多个问题在今天的中国依旧值得认真思考。Vagelos博士的睿智见解对中国医药研发行业应该具有深刻的指导作用。我们隆重推荐！
（图片来源：网络）
Vagelos博士简介
Vagelos是美国科学院院士、美国医学院院士。他1950年毕业于宾夕法尼亚大学化学系，1954年获得哥伦比亚大学医学博士学位，他曾在麻省总医院任心脏科医生，1956-1966年，他在美国国家卫生研究院(NIH)从事胆固醇的生物合成和控制方面的研究，1966年至1975年任华盛顿大学生物化学系主任，并创建了大学的生物学和生物学科学部。
Vagelos1975年任默克制药公司研究部主任，他将生物化学方法应用于新药和疫苗的研制，将传统随机的动物试验和化合物扫描转向以分子为靶标的理性途径，领导研制出世界上第一种降胆固醇药、控制前列腺增生药和重组乙肝疫苗等，他1984-1994年，任默克公司总裁、董事会主席。20世纪90年代初，Vagelos决定将重组乙肝疫苗生产技术低价转让给中国，目前在北京和深圳的两家制药厂生产的重组乙肝疫苗可满足中国所有新生儿的接种；他决定将抗寄生虫药物免费发送给非洲亚撒哈拉地区，让河盲症从该地区消失。他被认为是国际制药界最有影响的人物之一。
Vagelos是美国科学院“繁荣21世纪全球经济”委员会的20名委员之一，该委员会去年11月递交给美国国务院的咨询报告――《站在风暴之上》，该报告是布什总统今年1月提出“美国竞争力计划”基础，Vagelos是这份报告的关键人物。
“我认为，疾病治疗的真正方法来源于与应用毫无关系的发现，因此，政府最应该做的事是持续鼓励和支持有兴趣的人做无具体目标的研究，这些人不需要你告诉他做什么，让他们随梦想而去，凭借自我领导和直觉，他们能发展出对事物真正的见解。开发新药和疫苗是公司的事”
——P. Roy Vagelos
最近，美国科学院院士、默克制药公司前总裁P.Roy Vagelos博士作为华盛顿大学的国际顾问到上海和北京访问。在北京期间，他为中国科学院研究生院作了题为《如何将基础知识转为研发能力》的报告，在整整1.5小时的演讲中，76岁的Vagelos手中没有讲稿，也没有PPT，他只是在演讲前询问了学生的情况和他们的希望。从基础研究的成果到新药的发现，他讲述了控制胆固醇药物和重组乙肝疫苗的研制过程，他在四块活动的黑板上写满了公式、化学名称和人物姓名，教室里座无虚席，两侧走廊上坐满了学生，两扇门中站满了学生，他们听得如痴如醉。当一位学生走上讲台将黑板擦干净时，Vagelos说：“奇迹出现了。”
在北京期间，就基础研究与应用研究在药物发现中的作用问题，Vagelos接受了《科学新闻》的专访。他说：“我真正的担心是年轻的学生没有接受到真正好的教育。”
基础研究和应用研究都需要最好的科学家
“有关疾病的致病原因等信息来自大学和基础研究机构，工业界的实验室不会做这些研究，他们会等待这些研究成果并用它们来选择靶标分子或基因。所以，如果没有在大学进行的基础研究，就不可能进行新药的发现和新疫苗的研制。所以，我一直为基础研究呼吁，因为他们给了我们有关疾病的答案，这是很重要的一件事。”
——P. Roy Vagelos
问：基础研究在挽救生命的医学中的作用是什么？
Vagelos：要解决生命中的问题，你需要有关疾病的起因、通道等各方面的基础知识，这些知识来自各个地方多年来所做的基础研究的发现，没有一个应用性研究项目是突如其来的，它是在各种基础研究的发现的基础上提出的。我们的项目绝大多数是在大学或美国国家卫生研究院（NIH）的研究人员多年研究的基础上提出来的。
比如在默克公司，我们发现新药的方法是将目标集中到酶、受体等一个分子上，我们调控胆固醇水平的研究项目就将目标对准一种酶抑制剂，这是基于几十年来科学发现的积累。20世纪初，科学家们发现心脏病患者的动脉中有胆固醇斑块，流行病学家也发现血管中斑块的降低与心脏病的低发生率有关，他们在分子水平上研究胆固醇合成的步骤，指出身体是利用一种酶作为催化剂来合成胆固醇，控制一种酶就可控制胆固醇速度。在这些发现的基础上，我们意识到如果能够找出一种可抑制这种酶的抑制剂，那么就能降低身体内胆固醇的水平，于是开始寻找这种酶抑制剂，并将之开发成药物。
默克控制前列腺增生的药物研制项目则是基于德克萨斯大学、康奈尔大学医学院的基础实验室的成果。在对一种假两性人的治疗中，这两所大学的研究人员发现一种名为二氢睾酮的荷尔蒙在这些病人体内非常低，进一步的研究发现这种病人缺乏一种酶，这种酶能将睾丸激素转化为二氢睾酮，而这些病人的前列腺非常小。在阅读了他们发表的论文后，我们立即开始了一个针对这个酶的研究项目，寻找这种酶的抑制剂，研制出世界上第一种控制前列腺增生的药物。
有关疾病的致病原因等信息来自大学和基础研究机构，工业界的实验室不会做这些研究，他们会等待这些研究的成果并用它们来选择靶标分子或基因。所以，如果没有在大学进行的基础研究，就不可能进行新药的发现、新疫苗的研制。所以，我一直为基础研究呼吁，因为他们给了我们有关疾病的答案，这是很重要的一件事。
问：您怎么为基础研究呼吁呢？
Vagelos：通过谈话。与华盛顿的政治家们谈话，让大学的管理者相信：大学拥有纯基础研究非常重要，而且有益于学生的培养，因为在大学里，你希望学生加入发现新知识的行列，这些基础知识会让他们更好地理解自己的学科，这样才能在未来将知识应用于实际生活。比如说，你如果想发明一个酶的抑制剂，那么你必须对酶、蛋白质和小分子方面的知识有足够了解；要开发控制高血压、眼压或体重的新药，就必须对疾病的基本原理有深入的了解。否则，你就有相当的局限性。对疾病有深入的认识是药物开发的前提，这是最基本的问题。
但这并不是说，大学里的研究人员不能进行解决实际问题如药物研发，只要他们愿意，他们也可以这样做，也有人愿意这样做。但这不是大学研究的主题，在大学里所从事的研究应该致力于新知识的发现和人才的培养，构建知识的大厦，这是解决一切问题的基础。
问：怎样将基础知识转化为生产力呢？
Vagelos：首先，你必须拥有对科学有深刻认识的人，他们愿意将自己的生命和职业奉献给药物和疫苗的发现，并不是每个人都愿意这样做。我非常乐意这样做，因为我是一名医生、医学博士，我学医学的初衷是希望成为一名医生，自然愿意将所学的基础医学知识应用于疾病的治疗；其次，你还需要有一个团队，他们非常愿意长期致力于相对较窄的领域，这是一个多学科交叉的团队，因为没有一个项目只是由化学家或生物化学家、生理学家、微生物学家、药理学家或神经生物学家单独完成的。
比如，当HIV在1981年流行时，我们还不知道导致疾病的原因，无法确定药物或疫苗开发的目标。当法国巴斯德研究所和NIH的研究人员在1983年鉴别出了HIV病毒时，我们将病毒作为药物和疫苗开发的靶标，但这种病毒的变异非常快，很难控制，因此，我们转向将负责病毒复制的一种关键酶作为第二个靶标，开发针对蛋白酶的抑制剂。到1994年，默克公司用于HIV/AIDS的研发经费达到4亿美元，但仍然没有找到能有效治疗HIV感染的药物。因此，20世纪90年代初，我和默克研究实验室的主任提出让全球的药物公司合作研发，并在1993年形成“公司间合作研制AIDS药物”，集中药物开发的所有专家：化学家、病毒学家、微生物学家、临床医学家、药理学家等，300多人的团队在不同项目和不同层次上研究，这是将力量集中起来的最好例子，这是药物研发最需要的。
问：大学等学术型机构可以直接从事药物研发吗？
Vagelos：如果他们愿意，当然可以，但事实表明他们很难成功。首先，这需要大量的投入，以默克公司为例，平均要花8亿美元和12年的时间才能研制成一种新药，大学没有这么多的钱，也很难为一个项目花这么长的时间；其次，药物开发是一种多学科人士间的合作，在默克公司，你需要20-30个化学家共同工作3-5年的时间来发现一种抑制剂，你能想象大学里有20-30个化学教授同意在3-5年的时间里共同致力于一个项目的研究吗？大学里有这么多的化学家吗？即使有，他们也不愿意在一个项目上花这么长的时间共同工作，他们只想发表文章，为自己赢得荣誉。所以，在大学里很难有效地从事新药或新疫苗的开发，但大学的研究人员能发现新知识。
不幸的是，我认为现在的大学校长、教务长正在努力让他们的人相信自己能做药物的开发，他们想获得专利。当我还是一名学生时，没有人说要去发明专利，因实际上只有极少数的专利能挣钱，并不是说专利越多就越能挣钱。比如，哥伦比亚大学的一个超级专利是Richard Axel（注：2004年诺贝尔生理学或医学奖获得者）发现了基因间的共转化机制，并利用它制造蛋白质，哥大为这项研究申请了专利，这一专利一年为大学挣得1亿美元的钱，这是相当大一笔钱，因此，其它大学的校长们就说：“他们能有，为什么我们不能有？”但当Richard做这件事时，他完全没有想到会有什么用，他只是研究基因如何调控蛋白质的合成，这是纯粹的基础研究。开发一种药物是要投入很多钱的，赢利不是做基础研究的出发点。
问题的关键是：挣钱不是基础研究的本意或初衷。基础研究可以让你获得诺贝尔奖，但不能让你获得一个药物的专利。开发一种药物是要投入很多钱的，挣钱不是做基础研究的原因。大学教授要做他们感兴趣的研究，创造新知识，培养学生。
问：学术界的发现怎么成为工业界研发的方向呢？
Vagelos：一方面，工业界研发人员通过阅读论文或参加学术会议了解基础研究的成果。
另一方面，有些基础研究人员看到了自己成果的应用潜力，他们想自己继续做下去。但绝大多数人没有兴趣继续做下去，或不知道该怎样做，于是将成果写成文章，工业界人的再跟踪；有些人通过到工业界的实验室作演讲，或给工业界做顾问，希望工业界做应用研究。基础研究人员给公司做顾问是一种联系学术界与工业界的很好方式，也是他们跟踪自己研究的一种方式，这是他们在基础研究领域外的一种贡献。
问：做基础研究和做应用研究有什么不同呢？
Vagelos：当你做基础研究项目时，你做出了一个发现，这个发现可能带你进入另外一个新的方向，然后你就往新方向前进，再做新的发现，因此，做基础研究是跟着兴趣走，是研究方向带着你走，你会经常变化，直到开拓出非常有潜力的领域。但基础研究会衍生出应用研究。
但在做应用研究时，你需要有具体的目标，要研制出一个酶的抑制剂，你就开始研究这个酶，长久地专门研究这种酶，看它在疾病中的作用，寻找酶的抑制剂，再看看对相应的疾病是否有效，你需要长久地集中在一个相对窄的领域，准备好接受失败并重新开始。
问：基础研究人员与研发人员有什么不同呢？
Vagelos：他们都是非常优秀的人，不同之处在于个人的兴趣，有些人喜欢纯基础研究，他们是素质很高的人，他们发现新知识并培养学生；有些人喜欢发现新产品，他们也是非常优秀的人。从事基础研究和从事研究开发是不同类型的人，他们或者只是事业发展的方向不同，或在不同的阶段向不同的方向发展,他们之间不是好科学家与差科学家之分，只是不同方面的好科学家,或者是说在他们不同的职业生涯有不同的兴趣和方向，基础研究和应用研究都需要最好的科学家。
部分在大学里做基础的人认为，工业界的科学家是二流科学家，他们因为不够好才没有留在大学；也有工业界最优秀的研究人员说，大学里的研究人员头脑发热，他们做不出什么新产品，只会做实验。但是要成功，你应该有这样的人，他们要尊重其它领域的人所做的工作，而且能合作工作。在默克公司，我们可以得到各个大学最优秀的人才，得到各个领域最优秀的人才；公司比大学更容易地让人们交流、合作。
比如我自己，从1956年到1975年，我是一个做纯粹基础研究的人，在到默克公司之前，从未想过做产品的开发，在我的思想中，开发是其他人的事。
默克公司开始在分子水平上研发药物
“1975的一天，我到默克工作，这一天对我和默克来说都是重要的一天，因为我从纯基础研究转入了应用研究；而默克则开始了在分子水平上的药物开发和研究。”
“我们彻底改变药物发现的方法，我们集中于酶、蛋白质和受体等分子靶标。”
——P. Roy Vagelos
问：您是怎么做出转变的决定的呢？
Vagelos：这是一件有趣的事。事情发生在1974年，那一年我45岁，是华盛顿大学的教授，研究事业做得很成功，我已经是美国科学院院士，我的工作不仅写成论文发表，而且已经写进了化学生物学的教科书，因此，几所大学的医学院邀请我做教务长，但我从未想过成为一名教务长，我认为这不会很好地发挥我的能力，我对科学太有兴趣，我喜欢自己做事。这时，默克公司来邀请我，当他们打电话问我有没有兴趣成为默克公司研究部的负责人时，我说没有兴趣做应用研究。他们又问：“你为何不访问一下默克呢？”默克公司的总部在新泽西州的罗韦，这是我少年时代生活的地方，我的父母还住在罗韦，这是一次免费旅行，因此我就到默克访问。
在默克的实验室，我看到他们用模式动物做实验，首先让某种动物患上高血压、心脏病或感染性疾病，化学家再将各种化合物注射到患病动物体内，看看有什么反应，但他们并不知道这种化合物在体内究竟发生了什么，他们完全没有在分子水平上认识药物的作用，也从来没有做过这方面的工作，知其然却不知其所以然。当我看到这些时，我想：“天啊，我从未想过做发现药物的研究，但我知道如何用更好的方法来做事情。”
当想到这样做时，我明白这是一个可怕的挑战。我早期是一个照顾病人的医生，之后从事生物化学和疾病的基础研究，但如果将自己的生物化学的知识和方法应用于药物开发，如果做出了重要的发现，这将有益于数千万的人。因此，我考虑了3个月的时间，在1974年圣诞节假期，我与妻子仔细商量：这是一个充满风险的挑战，也许不成功，但这样做令人激动。因此，我们决定迎接挑战。
1975年的一天，我们到默克工作，这一天对我和默克来说都是重要的一天，因为我从纯基础研究转入了应用研究；而默克则开始了在分子水平上的药物开发和研究。
问：默克的研究实验室是如此庞大的一个机构，您怎样实现研究方法的转变呢？
Vagelos：是的，默克公司研究实验室确实是一个庞大的机构，当时它的研发队伍有1800人，年度预算为1.25亿美元，这个规模比我所在大学里的任何一个部门都大得多。能够改变研究方法首先是公司领导人的支持，他们请我到默克来就是想改变默克的研究方法。
默克的实验室曾经为医学研究做出过杰出贡献。默克于1933年建立了第一个科研实验室，第一个提炼、制造了维生素B12，生产出第一个类固醇——可的松。默克的研究人员在20世纪40-50年代期间5次获得诺贝尔奖。但到20世纪70年代，实验室已经落后于研究的前沿。
当默克公司准备聘请我时，我对公司的执行总裁Henry Gadsden说：“如果我成为实验室的负责人，我希望彻底改变药物发现的方法。我从未做过药物研发，但我想用我认为更为科学理性的方法来发现新药。” Henry回答说：“如果我们不想有大的变化，我们就不会和你谈。”
我问：“如果公司销售额没有达到目标，你会怎么做呢？” Henry说：“Roy，我们会削减公司的每个部分，我们会削减销售和促销成本，我们会紧缩产品，我们会尽一切努力来降低成本，但是，我们会尽最大努力不削减研发部门的成本，因为这是我们的未来。”
问：在具体的工作中，您是怎样实现传统的方法向现代分子生物学方法的转变呢？
Vagelos：我最初选定的一个项目是控制胆固醇的研究，我对胆固醇领域的基础研究既熟悉又有兴趣，而且当时默克的研究人员通过筛选将一种化合物卤芬酯Halofenate作为降胆固醇的候选药物。因此，在1975年初我对默克公司进行访问时，我所做的演讲是关于胆固醇的生物合成序列，几个基础研究实验室已经鉴别出一种特殊的酶——HMG-CoA还原酶能够控制胆固醇的生物合成速度，因为身体内有2/3或3/4的胆固醇是在内部产生的，所以，我指出这种酶应该成为抑制的靶标，默克也许能发现一种抑制这种酶的分子。
正如发现Halofenate的方法，默克过去发现药物的方法绝大部分是经验性的，也就是说通过实验室实验或在民间观察人们在服用某种物质后会有什么效果，这些经验性的方法需要运气和大量的时间。从20世纪40年代开始，科学家们建立了药物研究的动物模式，并借此发明了治疗高血压、关节炎和感染的药物；细胞培养筛选是一种更为现代的药物发现方法，研究人员将哺乳类动物的细胞放入实验室的试管中，再同时加入多种化合物看看哪种物质能降低胆固醇的合成速度。细胞培养筛选法所用的化合物量比模式动物要少得多。两种方法的缺点是没有直接对准靶标分子。
在酶化学的黎明到来之即，默克公司和整个制药界仍然采用盲目的筛选实验。当一种化合物表现出活性时，它就成为候选者，公司研究人员下一步所做的事就是对候选分子进行修饰和调整，以减少副作用，这是当时制药界基于有机合成化学的经典方法，然而，这种方法随机而缓慢，没有在分子水平上解释化学功能是如何发挥作用的。
我在NIH接受的专业训练让我相信：确定出靶标酶是发现药物的一种更为有效的方法。所有的酶都有活性位点，生物化学家用锁和钥匙来形容这些活性位点化学反应过程的启动，当某种化合物(钥匙)精确地放入酶的活性位点(锁)，那么就能阻止化学反应的发生，整个反应过程就被终止了。因此，分离出某种关键酶，并精确地确定出它的结构，会使研究人员发现某种能阻断化学反应的化合物的机会大大增加。
但确定分子靶标来发现药物的方法并不是我发明的，只是我说服大家使用这种方法。当时制药业已经零星地使用这种方法，治疗高血压的β-阻断剂药物就是通过以特定分子受体为靶标而发现的。但当时没有一个实验室以这种方法为主要的发现模式。
我在1975年到默克公司后，我们从用生物化学的方法寻找控制胆固醇治疗高血压的药物着手。我到每个实验室，和遇到的每个人谈话，你们在做什么？用什么方法做？分子可以成为靶标吗？化学家喜欢分子，喜欢理性药物(分子)设计的理念，我说服他们采用我的方法。激动人心的事发生了，我们的研究能力很强，士气也很高。当别的实验室看到我们做出成果时，就开始跟进。
用分子作药物开发的靶标对工业界来说是巨大的转变，竞争也很激烈，一直都有竞争。
问：据统计，发现一种新药的平均成本在9亿至10亿美元之间，所需时间为12年-13年，但是，在你1975年到1984年任默克研究实验室主任期间，实验室却研制出许多拯救生命的新药，如降血脂药物洛伐他汀（Lovastatin）和辛伐他汀（Simvastatin），以及抗寄生虫药物Ivermectin，为什么产出会这样高呢？
Vagelos：部分是运气，在研究方法转型的过程中，我能说服研究人员将目标集中到特定的分子靶标，我们有一支具有奉献精神的队伍，这是很强的队伍，在研究型的大学里你也会看见这种实验室，我们实验室的产出力很高。我刚到默克的实验室时，它有1800多人，我走时有3000多人，这是个庞大的实验室。
我们彻底改变了药物发现的方法，我们集中于酶、蛋白质和受体等分子靶标。
问：公司应该为R&D投入多少？
Vagelos：这取决于每个公司的战略，每个制药公司都必须有研究的能力，以发现新产品并跟踪他们的产品，典型地，对一个成熟的公司来说，会将8%-15%的收入用于R&D，这需要它们自己的承诺。
在我担任默克公司总裁的第一年里，研究和开发的预算占公司总预算的13%，在随后两年的时间里这个数字增加到18%，到1989年，我们的研发预算是7.5亿美元，研究队伍有5000人。经合并，辉瑞成为目前最大的制药公司，公司目前有8000人的研发队伍，研究预算110亿美元，他们最新的产品是“伟哥”。但它现在开始缩减，它们的实验室没有什么产出，他们向外寻找，与小公司合作。
问：您怎么看待大型企业未来的研究和开发？
Vagelos：未来大型制药公司会越来越多地将其发现新药的研究部分外包给小公司，因此，这些公司不会将越来越多的经费给自己的研发部门，取而代之，公司间的交易、联合风险资本、许可证获得，他们会有自己的科学专家，以选择候选药物，但他们已经没有药物的产出了。他们会将自己的R&D外包，他们投资更高效率的研发，因此，工业界的性质在变，投资外面的研发机构，有些R&D全部外包，有些既自己做，也外包，问题的关键是内部的研发团队无法竞争到最顶尖的智力资本(人才)，新药的发现研究需要最杰出的科学家，他们相信自己的研究战略，能全力投入工作，并有潜力影响公司的未来。但最好的科学家基于坚实科学原理的新方法，这些方法很可能在不久的未来研制出新产品。小公司只有更少的官僚、更精简的运作结构，因此想做药物发现的人都到小公司去了，许多的R&D都将由小公司来做，因为这里没有官僚作风、没有作者版权之争。刚开办的公司一般只有10到20人左右，他们能够做出最重要的发现，并成为百万富翁，大公司很难这样，今天的制药业已经成熟了，他们的发展已经很慢了。通过合并和收购，公司已经越变越大，但它们不再成长。因此，今天，公司的所有方面都在改变，世界在变，这是好的，药物发现将更加激动人心，药物将更加安全。
问：对一个高技术公司的管理者来说，什么素质是最重要的？
Vagelos：高技术公司总裁不是管理者而是领袖，他们要有远见，看看什么是可能的，制定目标以及实现目标的战略。懂得技术是最重要的，他们可能是商业人士，他们会受到公司里研究人员的影响，但作为公司的领导，懂得技术、懂得怎么做研究会让你工作得更容易。
领袖人物必须有智慧，有良好的人际关系，能与他人合作，能承认他人的成就，并能帮助他们做出发现；能鉴别有潜力的人才，聘请能解决问题的人；能形成一个大团队，将工作不成功的人推向有希望成功的项目；领导要促进项目的进展，关注哪些项目能有效，哪些不会成功，促进成功的人，帮助不成功的人转入有希望的领域，这就是领导的工作。
问：您在做默克公司总裁时，遇到的最大挑战或困难是什么？
Vagelos：刚开始时是要说服最优秀的科学家到默克工作，当时许多顶尖的科学家从未考虑过到工业界工作，我也没有考虑过到工业界，但一旦我进入工业界，我希望其他人也跟我进来。我告诉他们，我相信新的研究方法如分子靶标的研究能做出有益于健康的重要发现，绝大多数人都喜欢这个想法：提高人类的健康，这是最有吸引力的理由。如果你将自己的生命致力于提高人类的健康和福利，这是生命中很值得做的事。
我很幸运，当我在默克时，能够对控制高血压、新抗生素、帕金森氏症作出贡献，公司的研究小组非常大。我们发现了治疗河盲症的药物，我们亏了钱，但我们做有益于人类的事，让数百万的人不再失明。我们将乙肝疫苗生产技术转让给中国，我们也亏损了钱，这是一种很好的生活方式。
政府应持续支持基础研究，药物研发是工业界的事
“我建议政府持续为大学投资，支持他们保持强有力的领导地位，让他们成为有自信的领导；支持大学里最聪明的年轻科学家，支持刚刚起步的年轻科学家，帮助他们建立自己的科学事业，工业界则紧跟其后。”
“如果政府投入基础研究的力量不足，那么国家的科学力量就不强大，也无法满足所需要的足够的科学家，无法教育学生如何将基础的知识转化为生产力。”
———P. Roy Vagelos
问：您曾说过，任何疾病治疗的真正方法来源于与应用毫无关系的发现，因此，政府最应该做的事是持续鼓励和支持有兴趣的人做无具体目标的研究，这些人不需要你告诉他做什么，让他们随梦想而去，凭借自我领导和直觉，他们能发展出对事物真正的见解。开发新药和疫苗是公司的事。您现在还这样认为吗？
Vagelos：对的，我完全赞同，政府应该持续支持基础研究，药物和疫苗的研究与开发是工业界的事。
问：中国的制药业只有极少的研发工作，因此，化学或生物化学的博士毕业后很难在工业界找到工作。应该怎么看待这个问题呢？
Vagelos：在中国，这是一个鸡与蛋的问题，第一，长期以来，中国制药缺乏研发的传统。10多年前，中国是一个比较穷的国家，后来经济繁荣，富裕了。在穷的时候，首要任务是要让大家有饭吃、有房子住，而不是考虑研究的事。我注意到许多国际公司在中国设了许多制造厂和市场销售部，但极少有研究中心。中国的制药业也很少投入研究和开发，更多的是投入到市场，但利润很少。对公司来说，只有在有潜力获得可观利润的情况下，才有能力和意愿投入长期的研发。
问：中国政府更多将经费投入到研究机构或大学，支持并鼓励他们做研发，您怎么看待这个问题？
Vagelos：政府最应该做的事是支持大学做基础研究，并加强对公司的知识产权保护，这样公司才愿意投入大量的资金做长期的开发性研究。但在目前的情况下，中国工业界不太可能做研发。中国有严格的专利法，但缺乏有力的执法系统。如果一个公司投入了大量的钱和时间开发出一种新药，而其它公司很快就复制了这种新产品，那么谁还会做研发呢？政府应该重视知识产权的保护，防止假冒品和仿造品，这是一个很重要的问题。
我建议政府持续为大学投资，支持他们保持强有力的领导地位，让他们成为有自信的领导；支持大学里最聪明的年轻科学家，支持刚刚起步的年轻科学家，帮助他们建立自己的科学事业，工业界则紧跟其后。
如果政府投入基础研究的力量不足，那么国家的科学力量就不强大，也无法满足所需要的、足够的科学家，无法教育学生如何将基础的知识转化为生产力。
问：您认为应该如何促进中美两国间在制药界、生物技术界的合作？外国公司在中国设立的制造厂的数目远远高于研究中心的数目，您怎么看待这个问题？
Vagelos：这是事实，这涉及到知识产权的保护问题。知识产权保护是中国面临的基本问题之一，中国制药业基本上没有投资R&D。在1970年以前，日本也遇到过类似的问题，他们在知识产权保护方面比较弱，一旦他们的制药业研究人员开始发明新药，并希望在国际市场上销售，这时他们感到强烈需要知识产权保护，日本国内因此也实施了严格的知识产权保护政策和措施。我认为，当中国工业界开始自己做研发时，他们也想保护自己的产品，这时就会有有力的知识产权保护。
问：中国制药业只有极少的R&D，因此化学博士或生物学博士毕业后很难在工业界找到工作时，大部分人到国外了，中国研发的机会在哪里？
Vagelos：我认为中国的制药业需要有外来的力量，但这必须在知识产权得到保护的情况下才能实现。这些外来力量能推进事业向前，我认为中国的制药业目前很难这样做，因为基本上没有药物是他们自己发明的。
我认为，当一个国家繁荣富强时，他们就想有自己的研究，他们自己的人进入研究，这是很自然的事。中国现在有许多刚成立的小公司，他们做很好的研究。
问：如果默克不开展研究和开发，那么今天的默克会是什么样呢？
Vagelos：乔治·默克在1933年决定公司应该开展研究，并创立了第一个实验室，刚开始有20人，很快发展到30人，第一个研究是维生素，到1949年，研究人员有几百人，他们发现了维生素B12，这是最复杂的维生素。默克毕业于哈佛，他到哈佛、宾夕法尼亚大学、普林斯顿大学、哥伦比亚大学，找到最优秀的人，希望他们到默克从事新药发现的研究。1932年正是美国的经济大萧条时期，没有那么多的工作机会，因此人们还是愿意到工业界。
如果没有研究和开发，默克就只是一个生产化工产品的化工厂，而不是一家制药公司。
药物为人而生产，而不是为了利润
“我们要永远记住：药品是为人而生产的，而不是为了利润，利润是随之而来的。如果我们牢记这一点，我们就不会失败，我们记得越牢，效益就会越好。”
——默克公司前总裁 乔治·默克
问：在出任默克公司总裁10年的时间里，您认为自己最主要的贡献是什么？
Vagelos：将最好的人吸引到工业界，再让他们去招聘和培训最好的人才。回顾职业生涯，做了一些很好的事，如研制出HMG-CoA还原酶，它革命化地改变了对心脏病的治疗，并奠定了业界的标准，增进了人类的健康。第二是，决定免费为600万人提供治疗河盲症的药物，否则，他们会失明，这是相当好的事。
当人们回想我做CEO的时光，他们会说那是默克公司的“黄金时光”，我想这并不是因为钱，而是因为所做的贡献。我们发明的疫苗和药物改变了很多人的生活，这很好。
问：您如何说服董事会同意您做亏本的事情呢？
Vagelos：在我作默克公司总裁期间，默克在连续7年时间里被评为最受尊重的公司，因此，我很强，我对董事会有很大的影响。那时的默克也非常成功，很有钱，我告诉他们这是我们应该做的重要事情，我有能力说服别人，因为我本身很成功。
问：在您做默克公司总裁时，为什么决定要将重组乙肝疫苗生产技术免费转让给中国呢？
Vagelos：不是免费的，只是我们没有赢利，我们以700万美元的价格将乙肝疫苗的生产技术转让给了中国，此后，默克为中国培训工程师并将默克的人员派往中国的费用超过了这个数目。中国的化学家和化学工程师到默克来培训一年多的时间，在这里购得设备、掌握生产程序、并生产出疫苗，然后将设备装带回北京、深圳，我们再将负责培训中国专家的默克化学工程师派到中国帮助建立工厂，直到生产开始，一旦工厂建好之后，默克就完全退出了，它们完全是中国的工厂。现在，中国拥有两家现代化的重组乙肝疫苗生产厂，每年产量为2000万剂量，足够为中国所有新生的孩子接种疫苗。
为什么要这样做？因为中国需要它。这件事的意义是，现在这两家工厂的疫苗生产能力足够为中国所有新生的孩子接种，限制了这种疾病的流行。在这件事上我们没有赢利，但我们控制了疾病的流行。我曾经是一名医生，我非常愿意看到自己能预防某种疾病，这也是默克和其它公司研制疫苗的动力，我们夜以继日地工作。
问：人们总是批评制药公司唯利是图，那么制药公司的职业道德应该是什么？默克公司的关节炎止痛药物Vioxx引发了法律纠纷，您怎么看待这个问题
Vagelos：我认为默克是世界上最有道德感的公司。乔治·默克是默克公司创始人的儿子，他在1925-1955年间任公司总裁，他曾告诫员工说：“我们要永远记住：药品是为人而生产的，而不是为了利润，利润是随之而来的。如果我们牢记这一点，我们就不会失败，我们记得越牢，效益就会越好。”
我在默克公司时一直在坚持这种传统，比如，公司要求药物销售员在向医生解释药物功能的同时，也必须要清楚地向医生解释可能出现的所有副作用。我们将这种做法称为“平衡市场法”，我们会随时检查销售人员的工作，如果销售人员不这样做，我们会解雇他。
我不太清楚Vioxx的问题，我只是从媒体上看到一些报道。我从1994年11月就离开了默克，当时我65岁，现在我76岁了，但是，问题是默克是什么时候得知这种副作用的，有没有证据表明在临床之前就有实验表明这种副作用？因为事前是做过临床试验的，他们在确定并认识这种副作用方面有多严格？他们向医生和病人作过警告吗？这些都是需要在法庭上证实的事。我不知道答案是什么，因为我并没有这方面的未公开的资料。
现在，人们发现抗抑郁的药对儿童有严重副作用，它会导致儿童自杀率的增高，人们还会抱怨药物的价格太高，他们问：制药业的道德到哪里去了？我也不知道。
这在过去是不会发生的，我不知道默克公司发生了什么变化，我从报纸上读到这些新闻，我很担心。默克公司处于非常被动的地位。这很可怕。
问：制药公司间的竞争非常激烈，为什么您在1993年成为公司间艾滋病药物研发项目的组织者和领导人？
Vagelos：那个时刻需要我们这样做，这不是一个通常意义上的商业问题，太多因感染上这种病毒的人在死亡，被感染的人在全球蔓延。这是一个全球性突发事件。让大家在一起，每个人都有主意，让大家集中在一起分享思想，如果还有其它靶标，这很好，我们就往这个方面努力，否则人们会死。我们推动国际间的合作，这是很有用的。
问：为何要将抗寄生虫药Ivermectin免费发送给非洲亚撒哈拉地区，让河盲症从该地区绝迹？
Vagelos：因为我们有这种药物，它真的很神奇，一年只服一片，就能杀死这种寄生虫，而且没有副作用。人感染上这种细菌会失明，因此服用这种药后就能防止河盲症。
我们有这种药物可解决这个问题，这个项目的科学家都在等待我们的决定，他们在1975年发现这种药，1987年研制成功，我们决定免费向任何需要的人提供这种药物。2004年，6000万人免费获得了这种药。许多机构帮助了药物的分送，如世界卫生组织、世界银行，许多基金会等。
问：您目前最担心的事情是什么？
Vagelos：我真正的担心是年轻的学生没有接受到真正好的教育。
备注：
文中的默克指的是美国默克制药公司，在美国和加拿大之外被称为默沙东。
原文，“基础研究是发现新药的基础和方向－访美国科学院院士、默克制药公司前总裁Vagelos博士”，作者：王丹红，《科学新闻》双周刊，2006年第11期，16-19页。药时代获得授权转载。衷心感谢！
Vagelos博士在中国科学院研究生院（2005.10.28）
Vagelos夫妇、戴海龙教授、王丹红夫妇、研究生院的几位老师
（照片来源：王鸿飞教授的文章）
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