老年痴呆症有药可救吗？哈佛传奇华人神经生物学家沈洁对话先声研发团队

上海浦东，张江高科技园区，有一片“药谷”，聚集了中国生命科学领域最前沿最活跃的创新力量。先声百家汇上海园区也坐落于此。12月12日，这里迎来了一位特殊的客人。 

她是活跃在世界医学研究舞台上的传奇华人女子，曾师从诺奖获得者MIT教授利根川进先生。因为对退行性神经疾病研究的热爱，她扎根哈佛大学医学院，建立了自己的分子神经生物学实验室，20余年钻研阿兹海默症（AD）、帕金森病（PD）的分子病理机制，引导了这两种病的早老性假说，在Cell、Nature等世界顶级杂志发文百余篇。 

老年痴呆症，学名阿兹海默症（AD），是人类迄今未能探明病因和机理的几种脑部疾病之一。它发病率非常高，是对人类健康最重大的威胁之一。在阿兹海默症的Aβ假说炙手可热的2010年，她成功预言了这条路适得其反。包括礼来、强生、辉瑞在内的几大国际巨头瞄准Aβ通路斥资数十亿美元开发治疗药物，但都落败于III期临床。 

R&D 统计结果显示，1998到2014年的17年间，美国各大药企共推出了123种治疗阿兹海默症的药物，仅有三种药物加一种联合治疗方案获得了FDA的上市批准，临床失败率高达99.6%。即使是获得 FDA 批准的治疗方案，也仅起到缓解部分症状的作用。 

在大药企AD药物研发纷纷失败的今天，她依然坚持自己的研究，矢志开发出小分子药物治疗AD。面对他人的赞誉，甚至质疑，她的回答是：我们从未刻意与众不同，我们只追随数据。  

她的异常执着，赢得了美国科学界的广泛尊重。她是先声药业的老朋友、科学顾问，她是哈佛医学院的沈洁教授。  

这是沈洁第一次光临先声百家汇上海园区。董事长任晋生率领公司众多科学家与她进行了一场别开生面的科学对话。

人生总是充满了巧合。在这里，沈洁遇见了30年前美国弗吉尼亚大学的同窗，先声药业新任研发副总裁陆志红博士。还有一位有多面之缘的老熟人，新加入先声的临床前研究总监诸舜伟博士。

一阵亲切的寒暄之后，是严谨、热烈的科学对话环节。围绕“神经退行疾病治疗领域的全球进展和机会”，科学家们精彩互动，火花频现。 

阿兹海默症（AD）是对人类健康面临的最重大威胁之一，这是个巨大的市场，也是个“大坑”。为什么AD药物开发有如此高风险？这是在场多数人最关心的问题。

沈洁：说风险高是一种偏见，不是AD药物风险高，而是几大药企走入了“模型成功、机制错误”的误区。他们的失败我早就有预言。礼来的药物能有效的降低模型动物或者患者的Aβ，然他们错在这个模型不是AD的核心机制。淀粉样斑块并非AD的必然结果，也不是AD的主要致病因素。事实上，在临床研究中以γ-分泌酶抑制剂降低患者的Aβ不仅不能减缓认知功能退化，甚至还加重认知障碍并导致更多的皮肤癌不良事件。许多公司明知这一方向不正确，依然坚持要走下去，面临失败的风险自然很高。

 福布斯网站发文报道沈洁等科学家曾预言了礼来的阿兹海默药物失败

要想成功突破AD，必须从机制上弄清AD为什么会发生，基因层面的分子机制与发病有什么逻辑关联。有些公司忽视事实和逻辑，而盲目地相信不成立的假设，对已经不具说明性的数据结果进行人为的挑选，摒弃不喜欢的数据，只为做出想要的结果。这样的盲目，才是高风险的来源，并不是AD这个领域本身。

先声药业首席科学官牟骅博士：我们知道您专注于Presenilin对老年痴呆发病的机制研究，是什么促使您20多年来对这个方向研究的坚持？

沈洁：多年前人们发现许多人早在三十多岁就会发展出记忆力衰退，认知障碍等头脑衰老迹象。他们的共性是，家族遗传，且基因突变都位于同一基因（PS）。所以科学界才将这一基因编码的蛋白称为“早老素(Presenilin)”。Presenilin其实是γ-分泌酶的催化亚单位，而γ-分泌酶是一种重要的酶，作用是剪切人体广泛存在的一种蛋白——淀粉样前体蛋白APP。家族遗传性 AD相关的基因突变90%都发生PS基因，说明Presenilin是一种对神经功能非常重要的蛋白，也是AD治疗特别重要的靶点。 

从那时起我就开始关注早老素，我们花了10年时间来研究早老素的生理功能，又用十年研究其基因突变的病理意义。前后发现的100多个PS基因突变，多为失去功能突变。在敲除PS基因的老鼠模型中，观察到了神经元大量死亡和痴呆，说明早老素是神经元保护机制中非常重要的蛋白。就在近期，我们实验室又在果蝇身上重复了老鼠的模型观察到的结果，进一步说明该靶点的意义。

Presenilin其实是γ-分泌酶的催化亚单位，而γ-分泌酶的作用是剪切人体广泛存在的一种蛋白——淀粉样前体蛋白（APP）。两者就是酶和底物关系。因为AD病人死后解剖尸检发现脑部有大量β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块，是APP的剪切产物沉积，所以许多人猜测AD的病因是APP剪切过多，造成Aβ毒性沉积。几大药企纷纷针对这个剪切过程开发出抑制剂，抑制APP剪切和Aβ生成。如果他们看过我们的研究数据就会知道，这注定是一条歧路。γ-分泌酶也就是Presenilin的功能太重要，你抑制它只会适得其反。

在无论是Aβ（β淀粉样蛋白沉积斑块）理论大热的年代，还是大药企项目纷纷落马的今天，我们从不跟风，一直在专注Presenilin这个方向。其实我们从未刻意走一条和别人不一样的路，只是跟随研究事实，数据指引我们走下去。

先声药业董事长任晋生：AD药物开发未来最有希望的方向在哪里？

沈洁：家族性AD有90%的遗传突变集中在早老素（Presenilin）的基因PS上，说明这个靶点是最重要的。除了我们的研究，国际上已有大量实验数据表明，PS是AD尤其是家族性AD治疗中最具意义的靶点。虽然绝大多数AD是非遗传性的，但也很有可能是某种机制造成了的早老素水平下降。一个药物如果能成功逆转早老素的缺失，保护家族性AD患者的认知退化，也可以探索对偶发性AD的治疗。

除此以外，目前各种临床/临床前数据都表明，Tau蛋白具有比较明确的神经毒性，以Tau蛋白为靶点也是一条值得探索的道路。TAU蛋白与早老素在遗传学上位于同一通路，两者之间的关联目前还没有人开展研究，但是一个值得研究的方向。

先声诊断首席医学官曾文琦博士：在AD诊断上，除了传统的基于认知改变上的经验判断，在分子诊断层面有没有好的办法？

沈洁：这是我个人非常感兴趣的方面，帕金森病有比较明确的诊断方式，也有不错的对症药物，但AD领域还是一片空白。目前临床上诊断AD没有特别明确的检测指标，尤其是在中国，因为没有好的药物，患者根本也不到医院来。美国的临床诊断标准也只能通过判断患者的认知功能量表，评估比较主观，而真正确诊只能通过尸体解剖。

现在仅有家族型的AD可以用分子诊断确诊，但大部分AD病人非家族性的。其实对PS、ApoE、Tau等基因突变的检测都可以拿来尝试。如果能将基因检测引入临床诊断，并建立足够大的数据库，对未来这项疾病的治疗药物开发将非常有帮助。基因检测在方法上现在已经很成熟，成本也并非很高。此外，还以通过电脑评估、人工智能、可穿戴设备来进行早期监测，这些都是可以拓展的诊断方向。

先声药业临床前研究总监诸舜伟博士：神经保护剂、神经营养分子等对AD临床上能发挥的作用有多大？

沈洁：比较难量化这种作用。目前几乎所有的神经营养临床试验都失败了，开始的一些小规模的案例研究上可看到一些改善，但到后来的大规模双盲试验尚未看到有效。可能现阶段临床研究方法也有问题，理论上来讲，早期发病可能有一定效果，但早期发病容易漏诊。理论上轻度患者的药物效果可能较好，但是其中安慰剂的效应会很大，混杂因素很多。如果找一些亚组可能更会有效一些。对于晚期的AD病人来说，认知恶化可能会有很多病因，如果神经元已经死亡是无法逆转的，就更难看到疗效。

先声药业研发副总裁陆志红博士：据了解您有意将近年来的科研发现转化到药物开发中？将聚焦哪种适应症？

沈洁：我对阿兹海默症（AD）和帕金森病（PD）都有兴趣，全球相关药物开发中，AD并不是最热的，投资人貌似更热衷于PD，但做科研，不能只跟着钱走。临床上PD症状已经可以有效管理，AD占总人口数比例更大，但是有效药物方面还是全球空白，所以AD是最有意义的一个方向。在资源有限的情况下，我会集中精力优先开发针对家族性AD的小分子药物。

我也在寻觅合作伙伴，从找投资人，到找CRO，我都特别看中对方是否和我志同道合，专注科学。我要的是这样的伙伴——我们真正都想要把这个药做出来，而不是只顾眼前的经济利益！

我在哈佛的实验室也是这样，多年来坚持教学生如何严谨地做实验，而不是盲目扩大实验室规模。无论哪个学校出来的，发过什么样的文章，来我这里都要从头学起！他们从每一个数据处理开始接受系统训练，学生每一篇文章的原始数据亲自把关。我们申请到很多NIH资助，目前几乎所有的资金都是NIH的，每个项目都有几百万。同行眼中，我的实验室发的文章总是最可信的。但要做到这一点，我们真的付出了很大代价。

沈洁作为先声药业科学顾问，已四次访问先声，小编也曾三度采访她，她的话总是朴素而闪光。

“85岁以上患AD的风险高达50%，如同抛硬币，它对人类的影响不亚于癌症，但治疗药物还是空白，这是最有意义的领域。” 

“忽视事实和逻辑，盲目地相信不成立的假设，对已经不具说明性的数据结果进行人为的挑选。这样的盲目，才是高风险的来源，并不是AD领域本身。” 

“无论是Aβ理论大热的年代，还是大药企项目纷纷落马的今天，我们从不跟风，一直在专注Presenilin这个方向。我们从未刻意走一条和别人不一样的路，只是追随数据。”

“我要的是这样的伙伴——我们真正都想要把这个药做出来，而不是只顾眼前的经济利益。”  

AD，正在黑暗中吞噬着人类的健康和生活质量。唯有对疾病机制的基础研究，能成为制药工业在迷雾中的一盏灯。 人类何时能首次开发出真正有效的AD药物？谁也无法预料。但看到像沈洁这样严谨而执着的科学家，自始至终坚持探索，从未动摇，让我们深受鼓舞。

也许，答案就在不远处。 

撰文：L10

校审：宋洋

审核：陆志红、诸舜伟、老愚头

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