全球首个精确预测PD-1免疫治疗效果的液体活检方法诞生了！

（作者：裳芸 春春，转自：肿瘤捕手）

前言：

如今，肿瘤的免疫疗法堪称人类肿瘤治疗史上的里程碑。

其主要包括两大类，一大类为细胞免疫疗法，以CAR-T为代表，目前已经有诺华的Kymriah以及Kite公司（现已被吉列德公司收购）的Yescarta上市；另一大类则是免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor），以抗PD-1/PD-L1抗体药为代表，国外目前已经有多款药物上市，针对多种类型的肿瘤都有神奇效果，堪称“广谱抗癌神药”。“中国队”在这场竞赛中并没有落后太远，多款自主的单抗药物已经进入临床试验，年内预计就会有药物获批上市。（具体情况见文末附表。）

 PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的抗癌免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症。PD-L1蛋白是PD-1识别的靶标，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，有望实质性改善患者总生存期（OS）[1]。PD-1/PD-L1抗体虽是广谱药，但是并不是对所有晚期肿瘤病人都有效，它只对每一种癌症的一部分病人有效果。因为该药物价格昂贵（美国市场价约为100万人民币）且有一定副作用，因而世界各国科学家都在倾全力寻找可以用于精准预测PD-1/PD-L1免疫抑制疗效的肿瘤标志物，用于找到更可能对该药获益的患者。

循环肿瘤细胞（CTC）是存在于外周血中的各类肿瘤细胞的统称。它通过血液循环散播到身体各处，并在合适的环境中增殖，导致肿瘤的复发转移[2]。在2018年1月1日在全球启用的AJCC第八版癌症分期系统中，将CTC列为继ER/PR、HER2、Ki67和肿瘤组织学分级四项生物学指标之后的又一项乳腺癌预后评估工具，认为乳腺癌外周血中存在CTC提示预后不良。近年来，作为液体活检的开路先锋和主要成员，如何检测CTC的分子特征从而反映肿瘤的分子特征，这是大家一直以来关注的问题，也关系到CTC能否在临床上具有越来越大的应用价值。

 “PD-L1高表达（PD-L1 high）的CTCs的比例可用于预测PD-1单药治疗效果”——由军事医学科学院附属医院消化道肿瘤科徐建明主任和国家纳米科学中心胡志远、杨延莲团队合作的针对我国自主研发的PD-1单抗（IBI30）Ⅰ期临床试验的科研成果，发表在肿瘤免疫领域权威期刊《Oncoimmunology》上[3]。

图1：PD-L1阳性CTCs作为PD-1/PD-L1免疫抑制疗效标志物的示意图

该研究中，共招募了36名接受PD-1单抗IBI308（信达生物）治疗的晚期消化道肿瘤患者，使用“肿瘤捕手”（中科纳泰）技术（图1）对患者用药前、后分别进行CTC检测，其中35名都可以检测到1-70个（中位数为8）的CTC用于PD-L1蛋白表达水平的评估。研究团队构建了一套半定量免疫荧光方法用于评估CTCs上PD-L1的表达水平，根据PD-L1表达水平将其分为四个等级：PD-L1 negative，PD-L1 low，PD-L1 medium和PD-L1 high（图2）。

图2：CTCs上PD-L1的表达水平（四个等级）

1、CTCs数目动态变化可用于PD-1疗效评估

研究人员对30例评效合格的患者中，有11例获益（DC），19例发生进展（PD）。在11例获益患者中，73%的患者CTCs数目减少，而在19例进展患者中，相应CTCs数量升高的患者比例高达为89%。

2、用药前PD-L1 high CTCs可预测PD-1药物疗效

用药前检出PD-L1 high CTCs的 21例患者中，48%对治疗发生响应（Disease Control，DC），而在无PD-L1 highCTCs的14例患者中，响应比例只有14%。研究人员进一步统计了PD-L1 high ratio（PD-L1 high CTCs/总CTCs），结果发现，ratio≥20%的患者响应率达高64%，而ratio <20%的患者的响应率只有14%，即外周血中有PD-L1高表达CTCs的患者更容易从PD-1药物中获益，而且这类细胞比例越高，响应率越高。

3、 PD-L1 high CTCs比例高的患者有着更好的预后

对于PD-L1 high ratio≥20%的患者，其中位无进展生存期为4.27个月，而<20%的患者仅为2.07个月（详见图3）。

图3：PD-L1 high ratio≥20%和PD-L1 high ratio<20%患者的PFS曲线

“PD-L1 high CTCs的比例对免疫治疗疗效的预测极具价值，这一预测性标记物的前瞻性研究的结果令人期待。这一方法成功的关键在于获得足够数量的高纯度CTC细胞用于PD-L1蛋白表达量的评估，这完全得益于“肿瘤捕手”高灵敏度多肽纳米磁珠捕获技术。“——该文章共同通讯作者胡志远教授评论道。

研究团队主要成员简介：

1、 徐建明主任，军事医学科学院附属医院（解放军307医院）消化内科主任，中国抗癌协会胃癌专业委员会委员，全军肿瘤专业委员会委员。主要从事胃癌、结直肠癌、食管癌、肝癌和胰腺癌等消化系统肿瘤的内科治疗和研究。先后主持了全军“十一五”科技攻关课题，以及首都医学发展基金重点课题等，进行胃肠道的肿瘤分子靶向治疗的临床和基础研究。参与国家卫生部《胃癌临床诊疗规范》和《肝癌临床诊疗规范》的起草和制定。承担国际多中心新药临床研究30余项。在国际SCI杂志发表论文20篇，国内核心期刊发表论文80余篇，参与编写专著2部。

2、胡志远博士，国家纳米科学中心研究员，中科院“百人计划”入选者，中国科学院大学教授、博导，北京蛋白质组国家重点实验室客座研究员，美国FDA医疗器械审评专家。美国约翰霍普金斯大学医学院生物化学博士学位，曾担任美国系统生物学研究所科学家。回国后研究领域为新型纳米材料和纳米技术在转化医学上的应用，探索纳米科学、基因组学和蛋白质组学的交叉前沿。侧重利用纳米科学和系统生物学进行生物标志物的发现及临床应用。已在 《PNAS》、 《Nature Comm.》、 《J. Clin. Invest.》、《Adv. Mater.》等学术刊物上发表SCI论文40多篇。近年来，胡志远博士重视推进纳米技术的医学产业化，创立中科纳泰并担任董事长，同时也被推选为中国CTC产业联盟理事长。

3、 杨延莲博士，国家纳米科学中心研究员，中科院纳米标准与检测重点实验室副主任。主要研究方向：疾病相关的多肽组装结构及其调控的分子机制、多肽分子探针的设计、构筑和应用。主持和参与多项国家级研究项目，如科技部重大科学研究计划课题负责人、国家重点研发专项课题负责人、中科院战略性先导科技专项A类项目子课题负责人、国家自然科学基金委面上项目负责人等，在Chem Soc. Rev., PNAS, JACS, Angew, Nano Lett., ACS Nano等知名学术期刊发表论文100余篇，他引3600多次。杨延莲博士发明的“肿瘤捕手”多肽纳米磁珠具有极高的灵敏度和特异性，她也是中科纳泰共同发起人并担任首席科学家。

信达生物

信达生物制药(苏州)有限公司成立于2011年8月，致力于做国内最好、国际一流的高端生物药制药公司，开发、生产老百姓用得起的高端生物药。公司已获得全球知名创投高达4.9亿美元的投资，形成了利用全球资本支持创新的新格局。

信达生物公司立足创新，建立起了一条包括13个新药品种的产品链，覆盖肿瘤、眼底病、自身免疫疾病、心血管病等四大疾病领域，覆盖超过13种重大疾病的丰富产品链。

其中，正式进入临床Ⅲ期的IBI308是与T细胞表面受体结合的全人源单克隆抗体，通过阻断体内PD-1与配体PD-L1之间的结合，使T细胞发挥正常作用，进而利用自身免疫将肿瘤细胞消灭，可用于一系列肿瘤如肺癌、胃癌、黑色素瘤、肾癌及淋巴瘤和血液病肿瘤等。

国内处于临床申报或临床阶段的PD-1抗体项目

参考文献

[1] Han Y, Li J, Jiang LF, et al. Regulation of B7-H1 expression on peripheral monocytes and IFN-gamma secretion in T lymphocytes by HBeAg [J]. Cellular Immunology, 2013, 283(1-2):25

[2] Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation [J]. Cell, 2011, 144(5): 646-647.

[3] Yue CY, Jiang YB, Li P, et al. Dynamic change of PD-L1 expression on circulating tumor cells in advanced solid tumor patients undergoing PD-1 blockade therapy [J]. OncoImmunology,2018 

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————延伸阅读————

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