重磅 | 潜在疗法或可清除阿尔兹海默症斑块

（转自：中国生物技术网）

针对APOE（红色）的抗体与阿尔兹海默症患者大脑中的淀粉样蛋白斑块（蓝色）结合。研究人员发现抗体能够清理有害斑块，至少对于小鼠来说有效的。图片来源： Monica Xiong

根据以往的研究，在阿尔兹海默症的特征性症状出现之前的几年，粘性斑块就开始在大脑中形成了，并损坏周围的细胞。数十年来，研究人员一直在寻找清理这些斑块从而防止该疾病发展的方法。

这种粘性斑块被称为淀粉样蛋白斑块，它主要由名为β-淀粉样蛋白的脑蛋白组成。但阿尔兹海默症患者的大脑斑块中还存在另一种蛋白质：APOE。近日，华盛顿大学医学院的研究人员证实，一种抗体不仅可以将APOE靶向去除，而且可以清除斑块。

这项3月26日发表在《Journal of Clinical Investigation》上的研究，也许能够在疾病早期（可能在症状出现之前）就阻止淀粉样蛋白斑块对大脑造成的伤害。

神经学系的负责人David Holtzman教授是该研究的通讯作者，他说：“对很多人来说，这些斑块的形成时间可能需要很多年，然而大脑却根本无法摆脱它。如果能尽早移除这些斑块，那我们就能阻止导致健忘、混乱等认知衰退的大脑变化。”

David Holtzman

APOE基因的变体是阿尔兹海默症的唯一最大风险因素。在早期研究中，Holtzman和同事们发现，靶向APOE的基于DNA的化合物可以减轻由淀粉样斑块引起的损伤。但是，清理掉这些斑块似乎比减小这些斑块的破坏作用能够更好地保护大脑。为了确定这些斑块是否能够被移除，Holtzman、Fan Liao（博士后研究员，共同第一作者）、高级科学家Aimin Li博士将焦点关注在能够识别APOE并与之结合的抗体。一旦抗体与目标APOE结合，他们就会吸引免疫细胞的注意力，免疫细胞会将抗体和目标APOE一起破坏掉。研究人员推测，附近的淀粉样蛋白斑块也可以随着APOE一起被清理。

研究人员在小鼠身上测试了几种能够识别人类APOE的抗体，这些小鼠接受了基因改造，容易产生淀粉样蛋白斑块。小鼠的APOE基因被替换成了人类的APOE基因。这些抗体是与Denali Therapeutics公司合作开发的。

实验持续六周，这些小鼠每周被注射安慰剂或者针对APOE的抗体。之后，研究人员测量了小鼠大脑中的斑块量。一种名为HAE-4的抗体能够使斑块数量减半。此外，HAE-4对血液中的APOE含量没有影响。APOE在运输体内脂肪和胆固醇方面发挥着重要作用，移除血液中的APOE可能会产生不必要的副作用。因此，这种抗体无法降低血液中的APOE含量是一种很好的现象，但是这也带来了一个问题，为什么这种抗体能够清除大脑中的APOE，却无法清除血液中的APOE？

Holtzman说：“斑块中的APOE与血液中的APOE拥有不同的结构。HAE-4只能识别大脑斑块中的APOE。”

目前还不存在预防或延缓阿尔茨海默病发病或减缓其发展的治疗方法。但是在临床试验中正在评估几种通过靶向β-淀粉样蛋白来清除斑块的抗体。虽然这种抗体很有潜力，但是它们有时也会带来副作用，比如炎症和大脑肿胀。

然而，以APOE为靶标的抗体也许能够清除人脑中的斑块，而且不太可能引起有害的免疫反应。

Holtzman说：“针对斑块的抗体能够与斑块中的大多数分子结合，但是针对APOE的抗体只能靶向斑块中非常小的部分。这意味着免疫激活作用更少，也许不会出现有害的副作用。”

研究人员正在计划进一步的研究，以确定类似的抗体是否安全，是否足够有效以至于可用于人体。

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