PD-1 单抗扎堆获批，警惕滥用！

(作者：丁客，直接转自：肿瘤时间)

在 2018 年，多达四个 PD-1 单抗在国内获批应用于临床肿瘤治疗，因而 2018 年也被称为中国肿瘤免疫治疗的元年。

• 在获批的四个 PD-1 单抗中，有两个进口的 PD-1 单抗，分别是美国默沙东公司的帕博利珠单抗单抗（俗称「K 药」）和美国百时美施贵宝公司的纳武利尤单抗（俗称「O 药」）。

两个国产的 PD-1 单抗分别为：

• 于 2018 年 12 月 17 日获批治疗既往标准治疗失败后局部进展或转移性黑色素瘤的特瑞普利单抗，和于 2018 年 12 月 28 日获批作为二线用药，治疗用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的信迪利单抗注射液。

PD-1 单抗通过重启肿瘤患者的免疫系统来对抗肿瘤细胞，因此理论上可治疗多种瘤种。以进口的 PD-1 单抗「K 药」为例，自 2014 年首次被美国 FDA 获批用于黑色素瘤治疗以来，已在美国陆续获批 15 个肿瘤治疗适应证，覆盖十多个瘤种。

然而，「K 药」目前在国内仅获批 1 个适应证，这个悬殊的差异就可能会给国内的临床医生带来这样两个「棘手」的问题：

是否给予「超适应证患者」PD-1/PD-L1 单抗治疗？如果答案是肯定的话，应遵循什么原则来给药？

当多个 PD-1/PD-L1 单抗获批进入临床应用后，临床医生又会遇到这样一个问题：

如果患者要求选择价格便宜但没有治疗适应证的 PD-1/PD-L1 单抗时，应如何回复或抉择？

在 CSCO 今年举办的 2019 年第一场学术活动，肿瘤免疫治疗高峰论坛上，记者就这个话题采访了广东省肺癌研究所名誉所长， 广东省人民医院终身主任吴一龙教授和中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员，上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任医师陆舜教授。

丁香园： 您两位有多担心 PD-1/PD-L1 单抗被滥用？

吴一龙教授：我非常担心。

陆舜教授：我非常担心，中国滥用药物的例子很多；比如有些药厂先申请一个小瘤种的适应证，等获批之后，再通过「超适应证」推广来扩大药物使用范围。

丁香园： PD-1/PD-L1 单抗都一样嘛？在临床应用上是否可以互换吗？

陆舜教授：辉瑞和默克雪莱诺共同研发的 PD-1 单抗在二线治疗非小细胞肺癌的临床研究结果（编者按: JAVELIN Lung 200 III 期临床研究）是阴性，也就是研究失败了，这至少证明在疗效上这个 PD-1 单抗和其它 PD-1/PD-L1 单抗是不一样的。

我们现在也知道在中国有一些 PD-1 单抗有独特的毒性，所以，不管是药物毒性还是疗效，目前还没有证据证明 PD-1/PD-L1 单抗都一样，也没有证据证明它们在临床上可以互换。

编者按：「K 药」，「O 药」，还有罗氏的阿特珠单抗在美国已获批作为二线药物治疗 NSCLC。另外，2016 年公布的「O 药」单药一线治疗 NSCLC（PD-L1 TPS ≥ 5%）的 CHECKMATE-026 研究结果也是阴性，而 2016 年公布的「K 药」单药一线治疗 PD-L1 高表达（TPS ≥ 50%）NSCLC 的 KEYNOTE-024，以及 2018 年公布的「K 药」单药一线治疗 NSCLC（PD-L1 TPS ≥ 1%）的 KEYNOTE-042 研究结果却是阳性。

丁香园： 国内会有可能很多病人会要求医生超适应证使用 PD-1/PD-L1 单抗。对于肺癌治疗的医生来讲，是根据循证医学数据来选择药物还是根据患者的要求来选择药物？

吴一龙教授：这实际上是中国独有的一个问题。在国际上（比如欧美国家）是不会有这样问题的。为什么这么讲呢？

因为，每个药都有各自获批的适应证，而这些适应证获批的依据是什么呢？是非常强烈和令人信服的临床试验的结果；只有循证医学数据的证据非常强，国家药品监管部门才会批准适应证。如果一个药还没有获批适应证的话，那说明这个药物还没有给出足够的循证医学数据。

因此，国家非常明确，我们必须按照适应证来使用药物。而且现在国家医保局也相应要求，如果一个药物没有获批适应证，就不能报销治疗这个适应证的医药费。为什么呢？实际上就是循证医学证据还缺乏或不足。

丁香园：在什么情况下医生可以考虑除适应证外应用PD-1/PD-L1单抗？

吴一龙教授：最近我和陆教授一起受国家卫健委的委托起草新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2018年版)。卫健委特别强调这个超适应证使用的问题，认为这是法律法规层面的情况，不能违反。

为了解决临床实际问题和药物可及性，我们找到了一个解决办法，那就是如果一个药在国际上已经有临床试验结果，国际上也已经有药品监管部门批准了适应证，而中国因为各种情况，导致药物已经上市但某些适应证还没有获批，在这种特殊情况下使用是可以的。但是，如果一个药在国外没有获批适应证，在国内也没有获批适应证，这是不可以在临床上使用的。我们医生也不会去做这样的事情。即使是病人要求，我觉得我们医生也不应该答应。原因就是我们没有循证医学数据的证据，这是一个非常重要临床决策依据。

所以，卫健委2018年9月发布新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2018年版）以后，中国肿瘤病人在“特殊情况下"也可以获得创新药物的治疗，这时候医生在特定情况下使用PD-1单抗，就不会犯法，否则就是犯法了。

虽然国家「松了点口子」， 但是我们还是想呼吁医药企业能加速推进药物适应证上市的申请工作，在获批适应证数量上尽快与欧美国家能同步。

丁香园：医学学会或行业协会是否可以通过制订指南或专家共识来促进临床规范使用 PD-1/PD-L1 单抗？

吴一龙教授： 学会或协会制定的诊疗指南不能完全起到规范临床诊疗的作用，因为指南缺乏约束力的。规范要由国家的政府部门来做。所以卫健委发布的新型抗肿瘤药物临床应用指导原则就有约束力了。

陆舜教授：指南好比是 GPS（卫星定位）地图。GPS 地图能告诉我们从北京开车到上海，有哪些路线，哪些是捷径，哪些是弯路， 哪些是死路。但是合理化规范用药好比是交通规则；开车可以按 GPS 推荐的路线走，但不能违规，违规就要罚钱。GPS 地图可以有多个，但交规只能有一种，而且交规必须是由国家来制订。

编者按： 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则的制定既兼顾了规范性（根据获批适应证来划分）又兼顾了先进性（遵循其它国家或地区的说明书使用方法，国际权威学协会或组织发布的诊疗规范、指南以及国家级学协会发布的经国家卫生健康委员会认可的诊疗规范、指南）。PD-1/PD-L1 单抗在给患者带来希望的同时，也希望随着这股「大潮」，使我国肿瘤治疗的规范性和先进性（随时更新国际国内最新临床数据）得到进一步提高。

编辑：Acheng

题图和文章中图片由作者丁客提供 

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