《细胞》重磅：新药有望大幅度提高PD-1有效率！

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文丨癌度医学部

近年来，以PD-1抑制剂为代表的“免疫检查点治疗”方案，因其给患者带来的长期生存和较小的副作用，掀起一场前所未有的肿瘤治疗革命，为患者带来新希望！

然而，PD-1对大部分肿瘤的有效率仅有20-30%左右，如何提高免疫治疗的有效率是医生和患者们共同关注和亟待解决的问题。除了联合用药能提高PD-1有效性，科学家力图从设计上改进或研究新型单抗，以形成多通路抑制的单抗。

“多通路”，顾名思义多管齐下，多种单抗针对不同生化途径抑制肿瘤，就如同在军事领域，海军陆战队计划登上对方的登陆舰，手段遍及海陆空，包括实施空降、小艇渗透、坦克登陆舰直接输送坦装装备上陆，避免了单一途径被敌军识破后人财两空。

车到山前必有路，科学家们通过各种方法寻找新靶点，新药物，比如，前几天我们编译的文章提出的Siglec-15单抗（可能媲美PD-1的跨时代新药，Siglec-15单抗横空出世！）

今天，小编再给大家带来一个好消息，另一类新型药物NKG2A单抗有望大放异彩。

顶级科学杂志之一《CELL》上发表了一篇文章，提出了一种抗肿瘤免疫疗法的新型靶点NKG2A受体分子。这如同哥伦布发现新大陆一般，在这片乐土上，科学家将针对该靶点培育出高效适用的单抗药物。

它的到来，将会为我们广大的肿瘤患者们开启一扇新的希望大门。

免疫疗法的原理及多通路抑制的可能性

我们机体的免疫系统，有NK细胞、T细胞等作为剿灭肿瘤细胞的特警，它们身上带有证件查验器。自身组织细胞若携带了比如PD-L1蛋白的“证件”，会作为良民放行。

可是狡猾的肿瘤细胞不会坐以待毙，它们会基因突变出表达PD- L1等的能力，伪造“证件”逃之夭夭。免疫系统也不是吃素的，除了已知的PD-1/PD-L1证件系统，还有很多未知的膜蛋白也可作为查验的“证件”。

道高一尺魔高一丈，肿瘤细胞也能进化表达这些蛋白，这些蛋白及其受体就是抗肿瘤免疫疗法的新靶点。只要科学家针对这些新靶点设计新单抗，实现多通路抑制肿瘤细胞，就提供了提高免疫疗法有效性的契机。

新型靶点NKG2A受体到底是什么？

NKG2A受体与名气大的PD-1受体同属特警衣服上的两个证件查验器，它们有相同的地方：都是免疫细胞膜上的蛋白，身体里都包含ITIMs（免疫受体酪氨酸相关的抑制性基序）的结构。两个查验器通过不同的机制识别特定的“证件”，如果单抗阻止了查验器识别假证件，就会引起免疫细胞作为特警杀灭“假良民”肿瘤细胞。

从上图可以看出，PD-1受体仅存在于部分T细胞上，而NKG2A受体作为靶点的优势在于，它同时还存在于部分NK细胞上。由于NK细胞和T细胞具有不同的歼敌机制，如果肿瘤细胞试图逃脱T细胞盘查，恰好就落入NK细胞的火力范围。NKG2A单抗能通过激活NK细胞和T细胞两条途径双管齐下杀死肿瘤细胞。其中NKG2A单抗激活NK细胞需要协同EGFR受体抑制剂，比如西妥昔Cetuximab，激活CD8+ T细胞需协同PD-1抑制剂，如Duvalumab（商品名:Imfinzi）。

目前NKG2A单抗进展情况

《Cell》上这篇文章研究的是一种NKG2A单抗Monalizumab，它是一种人源化的单克隆抗体，能表达一种脱离标记物CD107a激活细胞毒细胞。该文章动物药效实验设立四个试验组，单独使用Monalizumab单抗、单独使用PD-L1单抗、联合使用Monalizumab单抗和PD-L1单抗及对照组，分别皮下注射于接种了B细胞淋巴瘤细胞的小鼠。

结果发现，单独使用PD-L1单抗能避免至多40%的肿瘤小鼠死亡，虽然单独使用Monalizumab无显著的抗癌作用，但联合使用Monalizumab和PD-L1单抗能避免至多75%的肿瘤小鼠死亡，显示了NKG2A单抗联合用药的强大潜力。

Monalizumab的药效试验不仅在小鼠层面开展，还通过31例鳞状细胞头颈癌的患者进行Ⅱ期临床试验，结果同样喜人。

试验分别使用了不同剂量的Monalizumab和西妥昔联合用药。中期结果显示，有50%的患者病情得到稳定控制，其中甚至有一名患者病灶完全消失。

Monalizumab的安全性也得到肯定。截止到2018年10月，参与治疗的患者达到40名，没有出现额外的安全性问题，其安全性与AACR2017和2018年提供的数据一致。

Jérôme Fayette教授评论说：“这些数据显示出，Monalizumab和Cetuximab联合治疗对患者具有高度的反应率和反应持久性。

正是因为NKG2A单抗Monalizumab的药效结果显著，2018年10月24日，全球领先制药公司阿斯列康宣布以1亿美元首付获得法国生物技术公司Innate Pharma SA的NKG2A抗体Monalizumab，总价估约12.7亿美元。阿斯利康围绕Monalizumab同时开启了5项临床试验。有了制药巨头公司的青睐和栽培，相信NKG2A单抗的道路会顺利，也期待Monalizumab尽早上市造福广大患者。

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参考文献

Anti-NKG2A mAb Is a Checkpoint Inhibitor that Promotes Anti-tumor Immunity by Unleashing Both T and NK Cells. CELL