NASH新药研发 | Conatus和诺华的中期临床试验进展不如预期

背景信息

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一个尚未被满足的临床需求，背后是巨大的新药商机。全球制药巨头中，诺华公司在NASH新药研发方面的投入特别引人注目。根据药时代2019年3月15日发布的文章“近3年里NASH领域30笔项目转让、公司并购交易汇总”，有以下几个主要的大事。

• 2014年12月，诺华和以色列公司BioLineRx达成合作协议。根据协议，BioLineRx筛选和开发来自以色列的候选药物，诺华最初投资1000万美元，持有BioLineRx 12.8％的股份，可以根据协议以500万美元选择一个项目，之后，诺华将通过股权投资形式的支付更多的开发成本。

• 2016年8月2日，诺华支持其以色列合作伙伴BioLineRx开发NASH药物。总部位于以色列特拉维夫的BioLineRx从哈达萨医疗中心Hadasit那里接手了现在称为BL-1210的NASH药物。诺华参与了该药物的评估，该药物由Radaat Safadi博士在哈达萨医疗中心开发。Safadi博士是一名肝病专家，因其研究免疫系统和NASH之间可能存在联系的工作而闻名，这项研究导致了Immuron IMM-124E的开发。

• 2016年9月23日，BioLineRx与诺华在战略合作框架下完成了关于NASH候选药物的第二个许可协议，BioLineRx的股价上涨约25％。该公司估值达到约7,000万美元。

• 2017年4月18日，艾尔健于2016年收购的Tobira公司将其Cenicriviroc（CVC）与诺华的主要FXR激动剂组合，开展联合用药临床试验。

• 2017年5月4日，诺华加强了对NASH的研发投资组合，在一个月内继与艾尔健达成合作之后完成了第二笔交易。这家瑞士制药巨头表示已经行使了一项选择权，获得由Conatus开发的处于中期临床的NASH药物emricasan。这将丰富诺华的NASH管线，其管线中推进最快的FXR激动剂处于临床2期。

• 2018年10月30日，辉瑞、诺华宣布将共同开发NASH组合疗法，辉瑞将提供处于临床2期临床的ACC2抑制剂PF-05221304、KHK抑制剂PF-06835919和在1期的DGAT2抑制剂PF-06865571，而诺华将提供FXR受体激动剂tropifexor。辉瑞还有若干临床产品可能参与组合，但这些组合并非只与诺华独家合作。这可能是迄今为止NASH领域最大的合作之一。

最新消息

2019年3月21日，阿尔兹海默病战场传来折戟沉沙的消息。谁曾料，几乎同时，鏖战正酣喜忧参半的NASH战场也有不利的消息从前线传来。

总部位于美国圣地亚哥的诺华的合作伙伴Conatus Pharmaceuticals致力于推进其在研药物emricasan的新的2期临床试验，希望从去年的两个中期试验的失利中满血复活，但未能如愿。Emricasan未能在NASH患者中胜出安慰剂，消息一出，Conatus的股价下跌50％~70%。

https://www.globenewswire.com/news-release/2019/03/21/1758961/0/en/Conatus-Announces-Top-line-Results-from-ENCORE-NF-Phase-2b-Clinical-Trial-in-NASH-Fibrosis.html

最新的试验纳入了318例NASH和肝纤维化患者，随机分组接受两个剂量的泛caspase抑制剂emricasan或安慰剂。72周后，接受安慰剂的患者中有19％的纤维化发生了改善，达到美国临床研究网络评分系统（CRN）1分或更高，而没有脂肪性肝炎恶化。如果emricasan治疗组希望达到主要终点，这是它必须超过的数值。5毫克和50毫克两个剂量组的响应率分别为11.2％和12.3％。显然，安慰剂组患者的表现优于治疗组。

Conatus公司强调治疗组中ALT和caspase 3/7的显著降低具有统计学意义，是数据集之中的亮点。有证据表明，灭活caspase会减少肝细胞死亡，但Conatus尚未证明其药物对酶的影响可转化为改善NASH的预后。第三个2b期试验将在今年年中左右获得数据，但到目前为止产生的数据已经令人不敢乐观预期。Conatus认为emricasan的2b期失败可能是临床试验没有入组适当的患者，虽然他们选择了正确的药物。

去年，Conatus公司指出一组代偿性NASH患者有“临床上有意义”的改善，认为该药在肝硬化不太晚期的患者中表现更好。这一次，emricasan在尚未发生肝硬化的患者中的失利导致Conatus认为该药对更晚期的患者更有效。

“尽管emricasan在这些早期NASH纤维化患者中没有达到预期的效果，但我们相信，其在广泛的肝脏疾病中显示的生物标志物活性表明有必要对更晚期的NASH肝硬化患者进行评估，” Conatus首席执行官Steven Mento在一份声明中表示。

虽然emricasan在NASH的进展中可能会有一个有效的关键点，但Conatus公司尚未设计出能够验证该想法的试验。相反，已经开展的临床试验提供了药物无效的数据，这使其股票大幅度下跌。

Conatus公司预计今年年中将获得第三个2b期的数据，以及第一个试验的延伸研究的数据。届时，Conatus和诺华将审查这些数据，评估如何继续向前推进emricasan项目。

新药研发如万里长征一般，充满艰难险阻，极其不易！

我们希望以周总理的那首诗词结束本文，向勇敢向前冲锋陷阵的英雄们致敬，并与朋友们共勉！

大江歌罢掉头东

邃密群科济世穷

面壁十年图破壁

难酬蹈海亦英雄

参考资料：

• Conatus and Novartis suffer another midphase NASH flop（Nick Paul Taylor，Mar 22, 2019 9:48am）

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