新药演义 | NASH战场，鏖战正酣，喜忧参半！

非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）是一个急需新药的领域，目前尚无获批药物但充满了希望。正因为“未满足的临床需求，巨大的新药商机”，多个国家的众多部队群雄逐鹿，发起了一轮又一轮猛烈的攻击，鏖战正酣。就在2月份，NASH前线传来了一条条的战况消息，有积极的，也有消极的，令人喜忧参半。

第一回

吉利德NASH征途上遇挫，痛失领先地位，被Intercept成功拦截

ASK1抑制剂selonsertib是被吉利德公司寄予厚望而重点开发的NASH在研药物。近日，其3期临床试验遭遇挫折。在改善肝纤维化方面并不比安慰剂有更出色的表现，这令selonsertib帮助吉利德进军新市场的希望破灭。

吉利德，在中期临床研究无法回答药物疗效等重要问题的前提之下，还是求胜心切，决定大军长驱直入，将selonsertib推进3期。这些关键问题包括：研究规模相对较小；时间较短；缺乏安慰剂组。现在复盘分析，2期研究的缺点及其产生的数据所造成的疑虑现已证明是有根据的。

对于3期STELLAR-4试验，吉利德招募了近900名患者，随机分配，每天一次接受两个剂量的selonsertib或安慰剂。48周后，吉利德检查了有多少参与者发生了1级或更高的纤维化组织学改善，并且没有恶化的NASH。

在服用较高剂量selonsertib的354名患者中，14.4％获得了纤维化组织学改善。相比之下，安慰剂组为12.8％，低剂量组为12.5％，这意味着两种剂量均未显示统计学上优效，而较低剂量的结果更差。这一发现足以让吉利德提前叫停试验，本来计划的试验周期为240周。

吉利德公司的股票在2月11日盘后交易中下跌4％，又在2月12日早盘下跌3.2％。几位分析师认为这并不令人惊讶，因为2期试验留下了一个大大的问号。虽然吉利德仍然可以尝试通过进行中的NASH早期患者3期临床试验和联合用药的2期临床试验的积极数据来让selonsertib复活，但是，STELLAR-4的数据进一步限制了人们对即将到来的试验结果的预期。

如果selonsertib被证明是一个彻底的失败，它将加入越来越长的阵亡名单，名单上的这些药物都曾被寄予成为吉利德开启新收入流康庄大道的厚望，但最终纷纷倒在了险象环生的临床试验的征途上。吉利德在2016年取消了另一个NASH热门候选药物simtuzumab的开发，该药物是吉利德于2010年花费2.25亿美金收购Arresto Biosciences而获得的，之后eleclazine、momelotinib和其它瞄准心血管疾病和癌症的药物先后被“灭灯”。

吉利德还有开发其它NASH资产，但现在面临着很可能要遥望领先者之项背而落后进入市场的命运，因为同为美国公司的Intercept已经成功“拦截”，抢占了吉利德的领先地位。

（来源：吉利德官网）

Intercept的股票在盘后交易中攀升2％，因为投资者专注于这个赛道中少了一个有实力的竞争对手，而不是担心吉利德的失败可能是影响整个NASH领域的负面信号。Jefferies分析师Michael Yee认为，吉利德和Intercept的药物之间的差异意味着STELLAR-4的结果不会引起人们对Intercept等竞争对手的警觉。

Yee先生在给投资者的一份评论中写道，“我们不认为STELLAR-4数据与Intercept的3期数据有任何相关性，因为Intercept的奥贝胆酸（obeticholic acid，OCA）基于不同的机制（FXR），在其2期研究中显示出更强大的积极数据。如果3期研究有效而且干净，那么OCA将更加稀缺和有价值。”

第二回

积极3期临床试验数据在握，Intercept计划提交NASH药物上市申请，而另一支部队Inventiva遭遇挫折

总部位于纽约的Intercept Pharmaceuticals（中文可理解为：拦截制药公司）看起来将要第一个兵临城下，赢得NASH战场上的第一个胜利。

在一项名为Regenerate（中文意思“再生”）的关键性3期研究中，该公司的奥贝胆酸在治疗18个月后达到了改善肝纤维化而没有任何NASH恶化这一重要终点。Intercept计划在2019年年底前在美国和欧洲提交奥贝胆酸的上市申请。

（来源：newdrugapprovals.org）

该研究入组了931例NASH患者。患者随机接受每日剂量10mg或25mg的奥贝胆酸或安慰剂。最高剂量的奥贝胆酸改善了肝纤维化，没有NASH恶化，响应率几乎是安慰剂的两倍（23.1％对11.9％）。然而，该药物没有达到第二个疗效终点。与安慰剂组相比，OCA组中更多患者的NASH消退而没有肝纤维化恶化，但没有显著的统计学差异。报告的最常见不良事件是剂量相关的瘙痒症（安慰剂组为19％，10 mg OCA组为28％，25 mg OCA组为51％）。大多数瘙痒事件为轻度至中度，少数患者出现严重瘙痒症（安慰剂组<1％，10 mg OCA组<1％，25 mg OCA组5％）。三组中因瘙痒而中断治疗的比率分别为：安慰剂<1％，10 mg OCA <1％，25 mg OCA 9％。根据临床研究方案，研究者评估为严重瘙痒的患者将被强制退组。此外，OCA还可能导致低密度胆固醇（LDL）升高，因此存在潜在的心血管风险。

因此，“拦截团队”一胜一负！纤维化上胜利，NASH上失败。

尽管数据喜忧参半，Intercept仍然强调，向前推进OCA是可行的。“与美国食品药品监督管理局（FDA）达成协议，为了达到主要目标，该研究必需达到两个主要终点中的至少一个，” 该公司表示。

杰弗里斯分析师对“拦截团队”看法非常积极，认为这些数据“基本上是一个近乎最好的情况”，并指出药品的安全性“看起来很棒，非常干净”。

奥贝胆酸组和安慰剂组的严重不良事件发生率大致相同：安慰剂组和10 mg组均为11％，25 mg组为14％。3名患者死亡：安慰剂组有2名，OCA 25 mg组有1人，但没有一例死亡被认为与治疗有关。但是有些不良反应可能会在以后出现并困扰公司：值得注意的是，25mg组中有5％的严重瘙痒（皮肤发痒）和3％的肝胆事件。

Intercept计划在4月份召开的国际肝病大会上提供该研究的数据。

尽管数据好坏参半，“拦截团队”股票一度大幅上涨，这可能是因为它有望成为第一款获批的NASH药物。

喜讯！NASH领域突破性进展！Intercept宣布关键性3期临床积极结果

虽然Intercept这边“山穷水尽疑无路，柳暗花明又一村”，但对于竞争对手Inventiva Pharma来说，前途依旧险峻。

这家法国生物技术公司去年4月筹集了4400万美元，用于资助多项新药研发项目，包括开发泛PPAR激活剂lanifibranor治疗系统性硬化症和NASH。世事难料，就在Intercept积极消息公布的一天前，即2019年2月18日，星期一，lanifibranor遭受了打击，它在系统性硬化病2期临床试验FASST中错过了主要终点。这是一种自身免疫性疾病，其特征是影响皮肤和内脏器官的瘢痕组织的积聚。具体而言，FASST研究没有达到其主要终点，即从基线到第48周修改的Rodnan皮肤评分（皮肤厚度的测量值）的平均绝对变化未达预期。

Inventiva停止了lanifibranor治疗系统性硬化症的研究，但表示挫折不会影响其它项目。事实上，它正在放弃该项目从而可以完全专注于开发lanifibranor治疗NASH以及另一项在研产品odiparcil的开发。该失利的消息导致其股票下跌约45％。

“我们对针对弥漫性皮肤系统性硬化症的FASST临床试验的结果感到失望。这是一种具有挑战性的疾病，最近其它三项试验的失败证明了这一点，” Inventiva首席执行官Frédéric Cren在一份声明中表示。“我们决定终止lanifibranor治疗系统性硬化症项目。我们非常感谢患者、护理人员、研究人员和我们团队对该计划的奉献和担当。我们对lanifibranor独特的作用机制保持信心，因此将继续按计划向前推进该药物在NASH治疗方面的临床开发。”

结语

2月份似乎可以被称为“NASH月”。

药时代预言：2019年里，NASH相关的重磅消息或将频传。

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参考资料：

• With positive phase 3, Intercept to file NASH drug for approval while Inventiva faces a setback
  

• Gilead rocked by phase 3 failure of selonsertib in NASH