攻克NASH，时不我待！

原创：药时代编译药时代 2019-12-11

（图片来源：WJCT）

美国佛罗里达以“阳光之州”而闻名全球，这里是世界知名主题公园的天堂，最著名的有迪士尼乐园、环球影城、海洋世界，每年都要接待大批的游客。其中，有一部分特殊的游客来自美国各地，目的地只有一个，那就是佛罗里达州最大城市杰克逊维尔市（Jacksonville）。他们来这里不是为了旅游，而是为了寻求一线求生的希望。杰克逊维尔市的梅奥诊所里，肝脏移植科每日忙着接待众多患者，对他们来说，肝移植是最后的希望。他们排成了长龙，接受大量的测试和评估，希望能够挤进该医院那张令人渴求的移植名单。要知道，这家医院的肝移植术后存活率高达94％，名列全美前茅。

对于许多人来说，给自己和家庭带来灾难的罪魁祸首是席卷美国的一种严重的脂肪性肝病，称为非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis），简称NASH。作为西方世界和全球范围内肥胖流行病的产物，NASH会导致炎症，进而导致肝硬化、心脏和肺部并发症、肝癌，最终致死。然而，当今知道NASH的人还很寥寥。

美国国立卫生研究院估计，目前美国有多达3000万人，即12％的美国成年人患有NASH。

这种疾病的影响，包括纤维化、腹水（腹部液体积聚）、食道出血静脉曲张和肝癌，都是毁灭性的。在杰克逊维尔梅奥诊所进行NASH和肝病研究的胃肠病学家Maria Yataco博士说，“到2020年，NASH将超过丙肝，成为美国肝移植的第一大原因。”

更可怕的是，由于肥胖率上升，肝脏专家看到患有这种疾病的患者越来越年轻。纽约西奈山医院的Recanati / Miller移植研究所的肝病学家和教授Leona Kim-Schluger博士说：“今天我们看到20多岁和30多岁的人患有NASH。甚至，在儿童中也发现了NASH。”

“目前估计美国每年花费50亿美元用于与该疾病相关的医疗保健费用，其中包括化疗、移植、检查和住院治疗，” 卫生保健经济学家Home Razavi表示。他是疾病分析中心常务董事，正在与世界各国的卫生部长们合作，收集数据并帮助他们制定针对NASH的国家卫生战略。“如果这种疾病得不到控制，到2030年成本将增加到180亿美元。”

专家指出，尽管美国大量患者人群处于危险之中，但国家疾病预防控制中心尚未有解决危机的办法，目前也没有FDA批准的药物。

根据Allergan高级副总裁兼全球药物开发负责人Laurent Fischer博士介绍，更糟糕的是这种疾病是无症状的，一个人往往不被诊断出患有NASH，直到肝硬化开始摧毁身体的晚期阶段，到那时，生存的唯一的选择是肝移植。这是因为年度检查时医生通常不会筛查脂肪肝疾病，他们往往分析其它危及生命的疾病（如心脏病、糖尿病、乳腺癌和结肠癌）。

在新罕布什尔州，现在接受临终关怀护理的67岁的机车工程师盖根可以证明这一点。2011年他心脏病发作，去了当地医院的急诊室，医生做了一系列测试来诊断他的问题，包括腹部超声检查，才完全偶然地发现他患有NASH。“那时他患有肝硬化，唯一的选择就是肝移植手术，” 他的妻子吉吉回忆说。但盖根的心脏状况使他无法接受肝移植手术。

“常规检查从未显示他患有NASH，” 吉吉回忆道，“他的肝脏酶的所有血液测试都很好，所以没有人想到这个结果。我们只是想如果他减肥，拥有健康的生活方式，他就会没事的。”

从那以后，盖根患上了许多并发症，包括痉挛、食道静脉曲张、严重的肌肉萎缩和肌肉痉挛。他的心脏病也正在恶化，这是NASH的另一个并发症。

像这样的故事比比皆是。许多人在没有诊断的情况下陷入困境。

佛罗里达州的埃文斯也有此经历。2015年，他的肠胃病专家告诉他患有脂肪肝，他没有在意这一点，因为他身体健康。直到七个月前，他的健康状况开始下滑。这位71岁的老人患有腹水、食道静脉曲张和严重的肌肉痉挛。三个月后，他的家人决定将他带到纽约市的西奈山医院进行评估，他被诊断患有肝癌。

他对自己当地的医生失望，现在庆幸的是自己已经在西奈山医院和佛罗里达州梅奥诊所的肝移植名单上。 “在大多数情况下，医学界并没有解决这种可怕的疾病，无法尽早检查，也不能提供任何疗法。”

但这可能会在不太遥远的未来发生变化。制药业正在竞相开发治疗NASH的药物。

“在使用包括吉利德科学公司的Sovaldi和Harvoni在内的全新的直接抗病毒重磅药物成功根除丙肝后，这是人类征服肝脏疾病的下一个重大前沿，” 加州大学伯克利分校公共卫生学院教授和肝脏论坛（Liver Forum）执行主任米勒说。该非营利组织基于大型制药公司、医生、监管机构和学术界之间合作研究的全球倡议，旨在快速推进各大洲NASH的药物开发。

业内专家估计，这些新药的全球市场规模为350亿美元。

目前，根据Informa公司的BioMedtracker，56种NASH药物处于临床试验阶段，其中，1期19个，2期33个，3期4个。

据医学专家介绍，肥胖和2型糖尿病是导致NASH的主要原因，但这种疾病也可能由甘油三酯、碳水化合物和高果糖玉米糖浆的高积累引发。

美国国立卫生研究院的科学研究表明，“果糖（fructose）是一种大规模杀伤性武器”，因为细胞不使用果糖制造能量，它很难被胃肠道吸收，几乎完全被肝脏代谢，会加重脂肪肝问题。

NASH药物发现最新进展

目前，有四家公司正在努力将药物商业化以扭转NASH的影响：美国的Intercept、Gilead、Allergan和法国的GENFIT。四家都处于3期临床试验阶段。

Intercept公司在2016年首次取得重大突破，已经有一款名为Ocaliva（obeticholic acid，OCA）的药物已被FDA批准用于治疗原发性胆汁性胆管炎，这是另一种肝脏疾病，可导致肝硬化的自身免疫性疾病，主要影响妇女。该药物通过靶向法尼醇X受体起作用，该受体是与消化和肝功能有关的胆汁酸、炎症、纤维化和代谢途径的关键调节剂。

“这是一种比人体胆汁酸强100倍的分子，可以加强肝脏的再生能力，” Intercept总裁、首席执行官Mark Pruzanski博士说。“我们正在做的是努力建立一个没有肝硬化的未来，这样人们就可以避免移植。”

该公司目前正在进行3期试验，以评估晚期NASH患者使用Ocaliva的安全性和有效性。它希望2019年上半年完成试验的中期分析。“这是未满足需求最高的人群，” Pruzanski博士表示。他希望在向FDA提供研究结果后，该药物可以获得加速批准。

Gilead是第一家上市丙肝药物并享受首先上市相应优势的公司，现在正在开展Selonsertib后期研究，希望Selonsertib能在2019年成为第一个获得批准的NASH药物。同时，它还有其它NASH药物可作为第二梯队快速跟进，比如 FXR激动剂GS-9674和ACC抑制剂GS-0976。另外，该公司希望它正在研究的药物组合中的一个将在2019年进入3期临床试验。

Allergan的药物Cenicriviroc处于全球3期临床试验，该试验目标是有助于减少NASH患者的纤维化，已经招募了2,000名患者来评估该药物的有效性。

法国的GENFIT公司目前正在评估一种名为Elafibranor的药物，希望该药物可以逆转NASH以预防纤维化进展，同时为患者提供心脏保护作用。它的作用机制是帮助特定蛋白质维持肝脏稳态，并阻止导致肝纤维化的主要细胞。Elafibranor目前正处于代号为Resolve-It的3期临床研究中，公司希望根据1,000名患者治疗72周后的数据可以获批上市。

合作创新，快速推进！

随着药物开发的努力持续升温，许多公司正在联合，开发药物以治疗甚至治愈NASH。

一个很好的例子是辉瑞和诺华之间的合作。

这两家制药巨头将他们的NASH药物结合起来以寻找减缓疾病的治疗方法。这两种药物巨头有一项临床开发协议，其中包括一项研究把诺华的抗炎症、纤维化瘢痕和脂肪堆积的多机制药物Tropifexor与一种或多种辉瑞的NASH实验药物联合，用于治疗脂肪变性或脂肪堆积。

“NASH是一种难以用单一药物或化合物治疗的复杂疾病，” 诺华全球开发部门负责人、免疫学、肝病学和皮肤病学家Eric Hughes医学博士表示。“我们相信联合治疗将是解决这种疾病的最佳方法。”

与此同时，诺华正在进行更多研究以帮助大批晚期NASH和肝硬化患者。它与专注于肝脏疾病的生物技术公司Conatus Pharmaceuticals签订了独家许可协议，以资助一种名为Emricasan的药物的开发和商业化。这个药物是泛半胱氨酸蛋白酶抑制剂，最初由Idun Pharmaceuticals于1998年发明，有助于阻止细胞死亡并减少与疾病相关的炎症。

“我们的目标是证明药物可以稳定肝脏，然后逆转肝硬化的进展，” Conatus总裁兼首席执行官Steve Mento博士介绍说。 “肝脏是少数能够再生的器官之一。如果能稳定它，肝脏就能自我修复。”

现在，科学家和药剂师乐观地认为，该领域的突破只需几年时间。

Terns Pharmaceuticals公司总裁兼首席执行官钟伟东博士表示，“我认为第一波新药和治疗方法可能会在两到三年后出现。” Terns Pharmaceuticals及上海拓臻生物科技有限公司是一家由礼来亚洲基金孵化的初创公司，专注于开发NASH和癌症药物。钟博士是行业资深人士，曾在Gilead，Novartis和Schering-Plough的丙肝药物发现中担任关键角色。

钟博士是一位颇有建树的行业资深人士，拥有超过20年的相关经验，在药物研发领域取得了一系列成就。在他的职业生涯中，钟博士推进了15种小分子候选药物的开发，使其进入临床研究阶段，他在这一过程中发挥了关键作用。在创立拓臻生物前，钟博士在诺华生物医学研究中心（Novartis Institutes for BioMedical Research）担任抗病毒药物研发领域的执行理事及全球主管。在诺华任职期间，他负责多种病毒性疾病的药物研发活动，并在小分子药物及生物制剂方面建立了颇为有力的产品管线。在进入诺华公司前，钟博士在吉利德科学（Gilead Sciences）担任生物部门高级主管，主导抗击重要病毒 (HCV & HBV)及肝病的研究项目。在早期的职业生涯中，钟博士在ICN制药公司、先灵葆雅研究院（Schering-Plough Research Institute）以及史克必成公司（SmithKline Beecham）担任多个重要职位。钟博士在中国科技大学获得生物学学士学位，在威斯康星大学麦迪逊分校获生物化学博士学位，并在加利福尼亚大学旧金山分校进行博士后研究。（来源：拓臻生物官网）

“这是一个重大的全球性问题，特别是在中国。在过去的20年里，中国的肥胖率飙升，43％的人口患有脂肪肝。”

钟博士相信，监管机构、制药公司和学术界之间的全球合作对加快NASH治疗或治愈疗法的开发非常关键。

世界正在等待，患者正在等待。攻克NASH，时不我待！

药时代将继续密切关注，及时报道。