2018年EGFR T790M的全球竞争格局

（转自：科睿唯安生命科学与制药）

特约撰稿人: 马乐伟

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2018年11月5日，据韩联社报道，韩国Yuhan与强生达成协议：Yuhan将其旗下处于II期临床的第三代EGFR抑制剂（lazertinib）除韩国以外的全球研发、生产和商业化权利，以总价值 12.5亿美金的价格授权给强生。EGFR  T790M再度引发行业关注。

2016年6月，笔者曾撰写过一篇题为《EGFR T790M这个热门靶点，最近有啥动向？》的文章。彼时，AstraZeneca（以下简称AZ）的Osimertinib仅获批EGFR T790M非小细胞肺癌（NSCLC）的二线治疗。而如今，Osimertinib早已成为NSCLC的一线用药。

时隔两年，这个靶点究竟发生了什么？

我们一起看一下2018年EGFR T790M的全球最新竞争格局。

EGFR T790M竞争并非想象的那么激烈 

据不完全统计，全球处于活跃状态的、I期临床之后的EGFR T790M共14个。其中已上市2个，注册前1个、II期6个，I期5个。如此重磅的靶点，从数量上看，竞争似乎没想象的那么激烈。

Source：Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence（截止2018/11/11）

EGFR T790M 全球Pipeline（部分）

Source：Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence（截止2018/11/11）

Osimertinib: 第三代肺癌靶向药物的开拓者

早在2015年11月，AZ的Osimertinib就以II期临床数据获FDA批准，成为全球第一个治疗EGFR T790M突变阳性NSCLC的药物。随后，临床试验不断在一线拓展。

整体来看，Osimertinib的发展及获批路径如下：

Osimertinib的发展路径，从侧面体现了AZ的上市策略：先以二线上市，再向一线拓展。而支持Osimertinib成功获批和升级的，要从4个关键性临床试验说起（AURA Extension、AURA2、AURA3、FLAURA）。

1.首先是AURA Extension及AURA2。 两项II期临床试验共入组了411名EGFR T790M突变的NSCLC患者，总缓解率分别为57%和61%。要知道，在这之前，经一代EGFR-TKI（如厄洛替尼、吉非替尼）治疗后出现EGFR T790M突变的NSCLC患者只能选择副作用较大的化疗。基于此，2015年11月，FDA加速批准了该药用于既往经EGFR-TKI治疗出现疾病进展且EGFR T790M突变阳性的NSCLC的治疗。适应症读起来比较绕口，简单来讲，就是EGFR突变NSCLC的二线用药。这一适应症的获批对Osimertinib来说极其重要，它使Osimertinib成了全球第一个获批的第三代EGFR抑制剂，同时也开启了人类对抗NSCLC的新时代。

2.其次是AURA3。该试验评估了Osimertinib 对比标准化疗组（含铂双药）在EGFR T790M突变NSCLC患者群体中的安全性及有效性：

• Osimertinib组与标准化疗组相比，中位无进展生存期（PFS） 显著高于后者（10.1 个月Vs. 4.4 个月），并将EGFR T790M突变的NSCLC患者的疾病进展或死亡风险降低70%；

• 在脑转移的患者群中，Osimertinib组的优势也非常明显（PFS：8.5 个月Vs. 4.2 个月），疾病进展或死亡风险降低68%。

Source：Mok, T.S., et al., Osimertinib or Platinum–Pemetrexed in EGFR T790M–Positive Lung Cancer. 2017. 376(7): p. 629-640.

基于以上数据，2017年3月，FDA将Osimertinib二线用药的“加速批准”变更为“完全批准”。Osimertinib在NSCLC二线用药的地位上算是“坐稳”了。

3.最后是FLAURA。这个由556名未接受EGFR-TKI治疗的NSCLC患者组成的III期临床试验，头对头对比了Osimertinib与一线EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）的安全性和有效性：

• Osimertinib组与一线EGFR-TKI组相比，中位 PFS 显著高于后者（18.9 个月Vs. 10.2 个月），Osimertinib将PFS延长了几乎一倍，其临床意义不言而喻。此外，Osimertinib还将患者的疾病进展或死亡风险降低了54%；

Source：AstraZeneca, Investor science event: ESMO 2017.

•  在脑转移的患者群中，Osimertinib组的中位PFS同样显著高于一线EGFR-TKI组（15.2 个月Vs. 9.6 个月）。

Source：AstraZeneca, Investor science event: ESMO 2017.

强劲的疗效使FDA于2017年10月授予Osimertinib一线NSCLC的突破性疗法。2018年4月，又进一步批准该药用于EGFR突变的晚期NSCLC的一线治疗。至此，Osimertinib成功地从“二线”一跃进入“一线”，同时也意味着人类NSCLC治疗格局的改变。

除以上4个临床试验之外，AZ启动的关键性III期临床试验如下：

面对NSCLC巨大的临床需求，Osimertinib的市场表现也相当强劲：仅2018年上半年，Osimertinib就实现全球收入7.6亿美金（增长率89%）。其中，美国贡献3.41亿美金，欧洲贡献 1.39亿 美金，日本贡献1.18亿美金，新兴市场（尤其中国）贡献1.59亿美金。值得一提的是，Osimertinib在中国的市场增长率高达298%。

Source：AstraZeneca  2018半年报

从未来的销售预测看，根据科睿唯安Cortellis数据，Osimertinib在2023年的全球销售额将突破51.65亿美金。堪称“超级重磅炸弹”。

Source：Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence（截止2018/11/11）

Osimertinib在临床和商业上无疑是成功的，但NSCLC治疗药物众多， Osimertinib如何与这些药物配合使用才能实现患者获益最大化，在行业内一直未有定论。不过，2018年10月22日，AZ在德国慕尼黑的ESMO大会上公布的Osimertinib的耐药机制似乎为这一问题的解决提供了思路。数据显示：Osimertinib一线治疗后最常见的耐药机制为MET扩增（15%）和EGFR C797S突变（7%），没有获得性EGFR T790M突变的证据。在笔者看来，这一结果不仅为NSCLC最佳治疗策略的探索奠定了理论基础，同时也为“后Osimertinib时代”药物的开发提供了方向。

其他药物开发情况

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一、Olmutinib

韩美医药的Olmutinib（HM-61713）是除Osimertinib之外，全球第二个获批用于EGFR T790M突变阳性NSCLC的药物，也是该领域仅有的两个获批药物之一。

Olmutinib最早于2016年5月17日获韩国KFDA批准。2015年12月，韩美公布的数据显示Olmutinib的总应答率为62%。2015年7月与2015年11月，BI和再鼎分别与韩美签订合作协议，BI获得除大中华区及韩国的全球权利，再鼎获得大中华区的权利。

但后来，基于HM-EMSI-101和202试验发生的两起严重皮肤毒性，BI与再鼎先后在2016年10月和2018年3月终止了与韩美的合作。Olmutinib的获批范围也仅局限在了韩国。

二、艾维替尼

艾森生物的艾维替尼为我国自主研发的第三代EGFR抑制剂。2018年6月在中国递交NDA申请，也是目前全球唯一一个处于NDA申报阶段的同类药物。其发展历程如下：

该药能否顺利获批，并坐上国内EGFR T790M的“第二把交椅”，我们拭目以待。

三、Lazertinib

Lazertinib（GNS-1480）为Genosco和Yuhan共同开发的品种，为EGFR T790和PD-L1双靶点抑制剂。

2016年 12月，在第17届国际肺癌大会上公布的临床前数据显示，Lazertinib与Osimertinib相比，具有更好的疗效、更高的耐受性和更强的血脑屏障穿透能力。

2018年6月，在芝加哥召开的 第54届ASCO大会上，Yuhan公布的数据显示：

• 有效性方面，接受Lazertinib所有剂量治疗的NSCLC患者的客观应答率（ORR）为61%，EGFR T790M突变患者的ORR为66%，其中240mg剂量组的ORR高达86%。

Source：YH25448, a 3 rd Generation EGFR-TKI, in Patients with EGFR-TKI-resistant NSCLC: Phase I/II Study Results

• 不良反应方面，接受Lazertinib所有剂量治疗的NSCLC患者的紧急不良反应（TEAEs）发生率仅为11%。

Source：YH25448, a 3 rd Generation EGFR-TKI, in Patients with EGFR-TKI-resistant NSCLC: Phase I/II Study Results

强生是不是基于以上数据才出手购买了Lazertinib的相应权利，我们不得而知。但在笔者看来，在Osimertinib几乎“独霸”第三代EGFR抑制剂的当下，寻找和发展能与之抗衡的品种，不失为良好的时机。毕竟，当年与Osimertinib同台竞技的Candidates都已经“铩羽而归”。

这些竞争者中，最出名的当属Clovis的Rociletinib和Astellas 的 Naquotinib。

四、Rociletinib、Naquotinib

Clovis的Rociletinib是当年与Osimertinib在开发进度上不相上下的品种。2015年7月，Clovis向美国FDA提交上市申请，但基于TIGER-X 和TIGER-2两个临床试验展示的较低的ORR（325名既往经至少1种EGFR-TKI治疗后出现疾病进展，且EGFR T790M突变阳性的NSCLC患者的ORR为30.2%），2016年4月13日，FDA咨询委员会以12:1的结果否决了Rociletinib的上市申请。无奈之下，Clovis于2016年6月2日宣告了Rociletinib的终止，其状态也由Pre-registration变成了 Discontinued。时隔两年，Rociletinib与Osimertinib截然不同的命运依旧令人扼腕长叹。

无独有偶，基于名为SOLAR的III期临床 研究，2017年5月15，Astellas 宣布终止其在研产品Naquotinib的研究工作，具体原因未知。这个被寄予厚望的品种，出人意料的就此止步III期。

除以上品种外，处于II期临床的EGFR T790M还有：诺华，豪森、上海艾力斯、江苏奥赛康 、苏州润新等。

篇幅原因，这些品种不再一一评述。

结语

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一、两年多的时间，全球EGFR T790M的竞争格局变化不大。

2016年6月，笔者跟踪该靶点时，全球已有两个产品获批，而如今依旧还是那两个。不过：

1、Osimertinib已不再是当年初出茅庐的EGFR T790M，它不仅获得了二线用药的“完全批准”，在NSCLC一线用药方面也取得了巨大的突破。作为该领域的First-in-class，Osimertinib这个“超级重磅炸弹”，几乎“独霸”了整个第三代EGFR抑制剂的天下。

2、两年前被广泛看好的Olmutinib，因安全性问题，其获批范围仅局限在了韩国。

3、“名不见经传”的Lazertinib，其强劲的临床数据使其在今年的ASCO大会上“一鸣惊人”，而强生12.5亿美金的出价让它在医药界也几乎一夜之间家喻户晓。

4、在感叹Rociletinib命运的同时，被寄予厚望的Naquotinib、Mavelertinib等Candidates接连失利的消息，把“新药研发的高风险”诠释的淋漓尽致 。

二、创新型肿瘤药在中国的可及性明显提高。

1、Osimertinib通过优先审评已经在中国上市。从2016年8月申请进口到2017年3月获批，仅用了 7个月的时间。 国内临床急需的药品，可及性明显提高。

2、两年前刚刚完成I期临床的艾维替尼，如今已经向NMPA递交了上市申请。作为目前全球唯一一个处于NDA申报阶段的同类药物，艾维替尼不仅代表了本土创新型公司的“中国速度”，在全球EGFR T790M领域中也占有重要的一席之地。

管中窥豹，未来创新型肿瘤药在发达国家和中国上市的时间差会越来越小，国产创新肿瘤药可及性也会越来越高，期待全球Pipeline中来自中国的EGFR T790M，后来者居上！

最后，让我们看一下Osimertinib的作用机制。

Source：AstraZeneca

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