【柳叶刀】莫树锦、吴一龙教授牵头KEYNOTE-042研究结果正式发布
编译：Lisa
KEYNOTE-024研究确立了帕博利珠单抗用于PD-L1表达≥50%的驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的地位。在2018年ASCO大会上公布的KEYNTOE-042研究，进一步确立了帕博利珠单抗在PD-L1表达阳性NSCLC患者中的价值。吴一龙教授作为主要研究者之一发布评论：“PD-L1 阳性表达TPS 评分≥50%，帕博利珠单抗单药大大优于化疗；阳性表达在1%～49%的患者，帕博利珠单抗可以和化疗平起平坐。”近日，《柳叶刀》（Lancet）杂志正式在线发布这一研究结果，【肿瘤资讯】第一时间对这一研究进行追踪报道。
香港中文大学医学院临床肿瘤学系教授兼主席
李树芬医学基金肿瘤学讲席教授
《临床肿瘤杂志》胸部肿瘤学副主编
国际肺癌研究协会(IASLC)前任主席兼现任司库
2018年到2022年在ASCO董事会任职
肿瘤学教授、博士生导师、IASLC杰出科学奖获得者
广东省人民医院（GGH）终身主任
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
广东省肺癌转化医学重点实验室主任
吴阶平基金会肿瘤医学部会长
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长
中国医师协会精准医学专委会副主任委员
广东省临床试验协会（GACT）会长
中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席
国际肺癌研究会(IASLC)理事会（BOD）核心成员
欧洲肿瘤学会（ESMO）中国区总代表
研究背景
晚期NSCLC的最终治疗目标是改善患者总生存时间（OS）和提高患者生活质量。在分子靶向药物问世之前，晚期NSCLC的主要治疗方式是化疗，中位OS只有12个月左右，且化疗的毒副作用较大。目前，对于驱动基因阳性的患者，靶向治疗已经成为一线标准治疗。来自Ⅲ期随机研究的数据显示，EGFR突变患者接受靶向治疗的中位OS在18.6～30.5个月；ALK重排的患者，接受靶向治疗后，中位OS达到4年。然而，对于未合并驱动基因突变的患者，其预后改善非常有限，直至免疫治疗问世。
帕博利珠单抗是抗PD-1的IgG4单抗。Ⅰ期研究KEYNOTE-001和Ⅱ、Ⅲ期研究KEYNOTE-010已经确立了PD-L1表达与帕博利珠单抗治疗获益的相关性。KEYNOTE-024研究是一项Ⅲ期随机研究，入组了305例晚期NSCLC患者，要求PD-L1表达≥50%，研究头对头比较了帕博利珠单抗和含铂双药化疗。主要研究终点为无进展生存（PFS），次要研究终点为OS。结果显示，帕博利珠单抗的PFS和OS均显著优于化疗，mPFS分别为10.3 个月vs 6.0个月；mOS分别为30.0个月 vs 14.2个月。而在全球、随机、开放标签的Ⅲ期KEYNOTE-042研究中，入组了PD-L1 TPS评分≥1%的晚期NSCLC患者，对比了帕博利珠单抗单药和含铂双药化疗，本次报道为该研究第二次中期分析结果。
方法
KEYNOTE-042研究入组了年龄≥18岁EGFR突变阴性或ALK重排阴性局部晚期或转移性NSCLC患者，至少有一个可测量病灶，在局部晚期或转移性疾病阶段未接受过系统性治疗，ECOG PS评分0～1分，预计生存时间超过3个月，PD-L1 TPS 评分≥1%。入组患者随机按1∶1分配接受帕博利珠单抗 200mg治疗或研究者选择的化疗方案，卡铂联合紫杉醇或培美曲塞；所有研究药物的治疗周期均为3周。分层因素包括入组地区（东亚 vs 全球其他地区）、ECOG PS评分（0 分 vs 1分）、组织学类型（鳞癌 vs 非鳞癌）、PD-L1 TPS评分（≥50% vs 1%～49%）。所有患者治疗直至影像学进展、不可耐受的毒性、研究者决定停止治疗或患者要求退出。帕博利珠单抗最多治疗35周期，化疗组最多治疗6个周期。分配接受培美曲塞化疗的非鳞NSCLC患者可以选择接受培美曲塞单药维持治疗。研究的主要终点为PD-L1 TPS≥50%患者的OS；次要终点为PD-L1 TPS≥1%患者的OS、PD-L1 TPS≥50%和≥1%患者的PFS。
研究结果
所有研究中心共有3428例患者筛查入组（图1），3019例患者有组织标本可以进行PD-L1表达分析，其中1978例（66%）患者的TPS评分≥1%，包括922例（31%）患者的TPS评分≥50%。从2014年12月19日至2017年3月6日，共有1275例患者参与随机分配，最终意向性人群（ITT人群）为1274例，两组各637例（图1）。
图1.研究入组流程图
两组患者的基线特征均衡，不同TPS评分人群的基线特征也相似（表1）。帕博利珠单抗组和化疗组分别有636例和615例患者至少接受过1次研究药物治疗。
表1.患者入组基线特征
截至2018年2月26日，总体人群的中位随访时间为12.8个月。636例接受帕博利珠单抗治疗的患者中，87例（14%）仍在治疗；615例接受化疗的患者中，30例（5%）在接受培美曲塞维持治疗。在研究药物进展后，帕博利珠单抗组和化疗组分别有240例（38%）和282例（44%）患者接受了至少一线的后续抗肿瘤治疗，其中两组分别有19例（3%）和126例（20%）患者接受了后续的免疫治疗。
在TPS≥50%的患者中，356例死亡，帕博利珠单抗组和化疗组的生存期具有显著差异，mOS分别为20.0个月和12.2个月（图2A）；进一步分析，TPS≥20%的患者，两组OS仍具有显著差异，mOS分别为17.7个月和13.0个月（图2B）；此外，在TPS≥1%的患者，两组差异仍具有统计学意义，mOS分别为16.7 个月 vs 12.1个月（图2C）。
TPS≥50%的患者中，两组的2年生存率分别为45%和30%；TPS≥20%的患者中，2年生存率分别为41%和30%；TPS≥1%的患者中，2年生存率分别为39%和28%。亚组分析显示，在大多数的亚组中观察到帕博利珠单抗组的生存获益。在既定的探索性亚组分析中，TPS 1%～49%人群，两组的生存期相似（图2D），帕博利珠单抗组和化疗组的mOS分别为13.4个月和12.1个月。
图2. OS分析
PFS分析显示，在TPS≥50%的患者中，帕博利珠单抗组和化疗组的mPFS分别为7.1个月和6.4个月（图3A）；在TPS≥20%的患者中，两组的mPFS分别为6.2个月和6.6个月（图3B）；在在TPS≥1%的患者中，两组的mPFS分别为5.4个月和6.5个月（图3C）。目前按地区分层分析结果尚未报道，非常期待KEYNOTE-042研究中有关中国患者的数据报道。
图3.PFS分析
在PD-L1 TPS≥50%的患者中，帕博利珠单抗组和化疗组分别有118例（39%）和96例（32%）患者对治疗有响应；PD-L1 TPS≥20%的患者中，两组治疗有响应人群分别为138例（33%）和117例（29%）；PD-L1 TPS≥1%的患者中，两组治疗有响应人群分别为174例（27%）和169例（27%）。在所有TPS人群中，帕博利珠单抗组的中位疗效持续时间为20.2个月，而化疗组中，TPS≥50%、≥20%和≥1%的患者，中位疗效持续时间分别为10.8个月、8.3个月和8.3个月。
安全性分析显示，帕博利珠单抗组和化疗组任意级别的治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为63%和90%（表2）。3级或以上的TRAE发生率分别为18%和41%；因TRAE导致死亡的患者两组均为2%。最常见的TRAE对比，帕博利珠单抗组为甲状腺功能减低（11%），化疗组为贫血（37%）。
表2.治疗相关不良事件
结论与讨论
在EGFR/ALK野生型，TPS评分≥1%的局部晚期或转移性NSCLC患者中，帕博利珠单抗对比化疗，可以显著延长患者OS，且安全性更优。KEYNOTE-042研究以OS作为主要终点，进一步确认了帕博利珠单抗用于PD-L1高表达患者的一线治疗地位，且为PD-L1相对低表达患者，也提供了一个合理的治疗选择。
吴一龙教授点评：
作为KEYNOTE-042研究主要研究者之一的吴一龙教授感叹道：“Lancet 杂志主刊终于将K药单药治疗肺癌的KEYNOTE-042研究在线发表了。从去年7月份开始，历时近9个月，真是怀胎十月的感觉。Tony领导的这项研究，确定了K药单药在PD-L1阳性患者的价值——TPS ≥50%，单药大大优于化疗；PD-L1 TPS在1%~49%的，可以和化疗平起平坐，这就是改变临床实践的研究。Lancet 同期发布述评，短短几个小时，全球新媒体追踪报道。疑问之一：中国患者呢？别急，中国的数据很快就要公布了。你猜猜，结果如何呢？”
Mok TSK,Wu YL,Kudaba I,et al.Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042):a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial[J/OL].Lancet,2019. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)32409-7/fulltext.
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