礼来公司两款药物之"老药新用“！Re-purpose!

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药物研发过程中，开发已获批药品的新适应症是一个非常高效的策略。今天，药时代就和朋友们分享两个老药新用的最新案例。

2019年5月10日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准美国制药巨擘礼来制药公司的ramucirumab（CYRAMZA®）作为单药治疗肝细胞癌（HCC）患者，这些患者的甲胎蛋白（AFP）≥400ng/mL，以前曾接受过索拉非尼治疗。

该批准是基于REACH-2（NCT02435433）的结果。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心研究，参加试验的292例AFP≥400ng/mL的晚期HCC患者服用索拉非尼期间或之后疾病进展或不耐受。患者随机（2:1）接受ramucirumab 8 mg/kg加最佳支持治疗（BSC）或安慰剂加BSC，每2周一次静脉输注直至疾病进展或不可接受的毒性。

该试验的主要终点是总生存期（OS）。接受ramucirumab治疗的患者估计中位OS为8.5个月（7.0，10.6），安慰剂组为7.3个月（5.4，9.1）（HR 0.71; 95％CI：0.53，0.95; p = 0.020）。

推荐的ramucirumab剂量为每2周按照8mg/kg静脉内施用。

Cyramza是一种全人源化IgG1单克隆抗体，是一种受体拮抗剂，靶向结合于血管内皮生长因子（VEGF）受体2的胞外域，从而阻断血管内皮生长因子配体（VEGF-A，-C，-D）的相互作用，并抑制受体激活。

Cyramza由礼来于2008年耗资65亿美元收购ImClone公司后获得。

2014年4月21日，FDA批准Cyramza用于不能手术切除（不可切除性）或经化疗后扩散（转移）的晚期胃癌和胃食管交界部腺癌（GEJA）患者的治疗。

2014年11月7日，FDA批准Cyramza联合紫杉醇用于既往经含氟嘧啶或含铂化疗治疗后病情恶化的晚期或转移性胃癌和胃食管交界腺癌患者的治疗。

2014年12月12日，FDA批准扩大Cyramza的适应症，用于治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。

2015年4月，FDA批准Cyramza 10mg/mL注射液扩大适应症与FOLFIRI方案（伊立替康、亚叶酸和5-氟尿嘧啶）联用于治疗经贝伐单抗、奥沙利铂、氟尿嘧啶初治时或初治后发生进展的转移性结直肠癌患者。

下面我们再分享另一个“老药新用”的故事。与上面这个Cyramza故事相比，下面这个还处于动物试验阶段。

礼来公司的他达拉非（Cialis）最为人所知的功能是治疗男性勃起功能障碍（ED），是世界三大ED重磅炸弹级药物中的一个。最近，令人振奋的好消息传来！曼彻斯特大学的科学家们致力于证明他达拉非可以逆转心力衰竭，因为他们已从绵羊研究中得到了有希望的证据。

研究人员在《科学报告》（Scientific Reports）杂志上报道，绵羊模型研究显示他达拉非减缓了心力衰竭的进展，逆转了呼吸困难，这是最麻烦的症状之一。

研究结果可能并不令人惊讶。这类药物，PDE5抑制剂，包括辉瑞公司的伟哥和拜耳的艾力达，最初是为心脏病开发的。有心栽花花不开，无心插柳柳成荫。开发伟哥的科学家发现该药物竟然可以缓解ED。

“我们确实从人体试验和流行病学研究中得到证据，虽然有限，但显示他达拉非可有效治疗心力衰竭，” 该研究的主要作者Andrew Trafford在一份声明中表示。他补充说：“这项研究提供了进一步的确认，增加了机制细节，证明了他达拉非现在有望成为一款治疗心力衰竭的药物。” 

服用他达拉非治疗ED的患者可能已经在不知不觉中获益。

心力衰竭的特点是心脏无法泵出足够的血液来满足身体的需要，这可能导致肺部液体积聚，使得患者呼吸短促。Trafford研究小组使用绵羊研究PDE5抑制作用，因为它们的心脏与人类心脏相似。

在诱导动物心力衰竭后，该团队给予动物与治疗男性治疗相似的剂量。他们观察到他达拉非恢复了心脏对肾上腺素反应的能力，因而提高了其泵血的能力。

大多数心力衰竭药物可以减缓疾病的进展并降低致命心脏事件的可能性。但实际上，逆转心力衰竭很困难，特别是如果没有手术或医疗器械的帮助。

多个科学家团队正在探索用药物逆转心力衰竭的方法。伦敦帝国理工学院的一个研究小组最近发现阻断MAP4K4蛋白可以减少心脏损伤。在2017年的一项自然研究中，贝勒医学院的研究人员发现，Hippo信号通路阻止受损的心肌修复自身，通过阻断该通路，研究人员可以恢复小鼠心脏的泵血能力。

但曼彻斯特大学的研究人员认为，最好的策略可能是重新聚焦抑制PDE5的最初目标。

“我们似乎已经绕了一大圈子，近期研究的结果表明，ED药物可能有效治疗某些形式的心脏病，在这种情况下，就是心力衰竭。” 英国心脏基金会医学副主任Metin Avkiran表示。该基金会资助了这项研究。“这项研究的证据表明，类似伟哥的药物可以逆转心力衰竭。这应该鼓励业界进一步开展人类研究，以确定这些药物是否有助于挽救生命和改善生活质量。”

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参考资料：

• FDA approves ramucirumab for hepatocellular carcinoma

• Eli Lilly's erectile dysfunction drug Cialis shows signs of reversing heart failure in sheep（by Angus Liu，May 2, 2019 10:11am）

• 速递 | 治疗肝癌，FDA今日批准礼来公司创新疗法

• 肺癌新药Cyramza获批

• 重磅单抗Cyramza获欧盟批准首个胃癌二线治疗药物

• 礼来重磅单抗Cyramza再获FDA批准

• 美批准Cyramza(ramucirumab)用于结直肠癌

• 【FDA】RAM联合紫杉醇获批用于晚期胃癌

• FDA批准Cyramza新适应症：侵袭性非小细胞肺癌

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