纳武利尤单抗单挑索拉非尼OS延长明确，然未达统计学显著

凭借经典研究CheckMate 040在肝癌免疫治疗领域风头无二的百时美施贵宝，近日宣布了其向肝细胞癌一线治疗进发的CheckMate 459研究结果。

根据初步结果，按照预先指定分析，主要终点总生存期（OS）未达到统计学显著性[HR=0.85（95% CI: 0.72-1.02）；p=0.0752]，但相较于肝细胞癌一线标准治疗药物索拉非尼，接受纳武利尤单抗治疗的患者呈现出明确的OS延长趋势，且无新增安全性问题。详细数据将在未来的学术会议上公布。

事实上，这并非肝癌免疫治疗今年传来的第一个令人失望的消息。就在2月，其老对手帕博利珠单抗（K药）便在肝细胞癌二线治疗的III期研究KEYNOTE-240中受挫。

KEYNOTE-240研究纳入的是既往经索拉非尼治疗失败的肝细胞癌患者，对照组采用的是安慰剂治疗。结果显示，与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组OS结果表现出改善，但未达到统计学显著差异[HR=0.781（95% CI: 0.611-0.998）；p=0.0238]；无进展生存期（PFS）结果也具有方向上的优势，但未达统计学显著优势[HR=0.78（95% CI: 0.61-0.99）；p=0.0209]。由于OS和PFS未能达到优越性，因此未对关键次要终点客观缓解率（ORR）进行正式评估。

如果说，KEYNOTE-240研究结果是没过二本线，让人大跌眼镜。那么，此次CheckMate 459研究的结果则是错失一本线，让人扼腕叹息。

作为十多年来为数不多与索拉非尼进行头对头比较的创新药物，业内对纳武利尤单抗在一线肝细胞癌治疗中的表现期待颇高也并非毫无依据。 

自2015年至今，纳武利尤单抗通过CheckMate 040研究证实了其在不同疾病原因、不同阶段、不同地区的肝细胞癌患者中的有效性与安全性。CheckMate 040是一项I-II期、开放、多中心、多队列的单臂研究。作为最早开展的肝癌免疫治疗临床研究，其结果对肝细胞癌的系统治疗发展起到了关键性作用：

• 在刚刚结束的美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，队列4研究结果首次证实，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在晚期肝细胞癌患者中呈现31%的ORR疗效且安全性可控。

• 在此前CheckMate 040研究的队列1和2中，纳武利尤单抗一线治疗为患者带来达20%的ORR并转化为生存获益，使得中位OS达到28.6个月，一年OS率达到73%^[1]。

• 二线经索拉非尼治疗患者的ORR在15%左右，长期获益方面，中位OS为15.6个月，一年OS率为60%，两年OS率达33.6%^[2]。其中，近半数亚洲患者的治疗反应和OS率与总人群相当，ORR达15%，同样观察到长期生存（中位OS达到14.9个月，两年OS率为34.5%），且与总人群没有差别^[2]。

当然，纳武利尤单抗在肝癌免疫治疗的道路上也绝非孤军奋战。CheckMate 040研究之后，国内外陆续开展的多项单臂临床研究包括帕博利珠单抗的KEYNOTE-224研究等均相继证实了PD-1抑制剂在晚期肝细胞癌治疗中的有效性及安全性。因此，免疫疗法也被国内外多个指南纳入并推荐作为肝细胞癌二线治疗。

众所周知，肝细胞癌是一种高度异质性和难治的肿瘤，大部分患者发现时已处于晚期或中晚期。对于晚期肝细胞癌患者而言，现有治疗选择较少。索拉非尼和仑伐替尼是目前的标准治疗方案，也是已获批用于一线晚期肝细胞癌的仅有的系统治疗药物，然而，这两种药物对于改善预后的作用有限。我们期待更多新型有效的治疗方案为晚期肝细胞癌患者带来生存获益。

参考文献：

[1] El-Khoueiry, A.B., Sangro, B., Yau, T. et al. nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial [J]. Lancet, 2017. Jun 24;389(10088):2492-2502.

[2] Hsu C., et al. nivolumab in advanced hepatocellular carcinoma (aHCC): Asian Cohort Analysis from the CheckMate 040 study. Poster presented at 2018 CSCO. 2018 Sep