临床试验失败的主要原因及案例教训

本文根据黑永疆老师在同写意论坛第84期活动“新药中美双报之临床研究峰会”中的报告整理而成。

整理丨意药同萌 @Deke @尹璐

编辑丨同写意 @annie

黑永疆博士在同写意论坛第84期活动中作报告

对比中国和美国医药的投资回报率，中国在20%以上，美国只有3%，目前中国的风险没有美国高。

原因是美国创新药多，失败率高；而国内企业的临床试验，一方面是大多数还处于较早期的I期、II期临床阶段，进入III期较少，另一方面这些品类很多都是me-too或me-better，这类产品的临床成功率要高得多。

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临床试验是一个成功率很低的活动

新药临床试验是一个成功率很低的活动，药物从I期临床试验开始要花很多的精力和资源，因此，临床试验失败的成本非常高。

根据数据统计，临床I、II、III期的成功率分别为63.2%、30.7%和58.1%，从下图可见，临床I、II、III期的成功率呈“V”型转折，II期的失败率远远高于I期和III期。

总体看，从I期到上市，临床研究的成功率不到10%，其中肿瘤药的成功率更低。

图1：各阶段临床试验成功率 & 不同适应症III期成功率

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临床试验失败的主要原因

在不同临床研究阶段，临床试验失败的原因有所不同。

有文献对160个临床I期失败案例和89个临床II期失败案例的原因，从安全性、有效性以及公司策略等方面进行了分析。

发现临床I期失败最多的原因是安全性，因有效性失败的比例不足9%（14/157）；到临床II期，失败最多的原因是有效性，比例达35%（31/89）；而到了临床III期，有效性作为最主要的失败原因，占比高达55%。

图2：各阶段临床研究失败原因小结

而纵观整个临床研究，失败的主要原因有：

• 药物无效（无法控制）。

  并不是每一个产品都会有预期的作用或者副作用。

• 临床试验设计问题（可以控制）。

  如何根据资料、文献设计临床试验，减少临床试验失败风险成为主要课题。

• 操作问题（可以避免）。

  临床试验人员的责任就是要把好药做成功。如果临床试验设计很合理，药物也很好，做失败了，那么这是做临床试验人员的失职，操作问题是我认为最应该避免的错误。

• 决策问题（决策很重要）。

  公司在临床I期或者II期失败时候，如何评估失败产品？有没有足够的信息去评估（大多数情况下是没有完整的数据而必须做出决定）？如何决定是不是要继续投资？……

  这些问题，其实是通过经验以及对资料的分析，对竞争格局的判断，还有公司内部策略等因素来进行决策的。因此，决策很重要。

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Case study

怎样通过合理决策，避免III期临床失败？

案例1：辉瑞公司适应症为肾细胞癌的产品“舒尼替尼”（商品名：索坦）

舒尼替尼曾经做了很多临床试验，其中有七、八个III期临床试验失败。例如，乳腺癌的临床试验。II期临床的结果，舒尼替尼单臂临床实验应答率11%，而卡培他滨（商品名：希罗达）在同样的病人应答率为20%。但辉瑞决定继续开展这一临床试验的III期。

最终试验结果：舒尼替尼的无进展生存期（PFS）比对照组卡培他滨的短了一半，客观缓解率11%，而卡培他滨有16%。

回顾II期临床数据，这个III期失败完全可以被提前预测：拿一个本来就已经比对照组差的资料和数据，去决定继续进行III期临床研究，这有点像抱着侥幸心理——“万一成功了呢”？

通过这个案例可见，要尊重数据。这很重要。

案例2：辉瑞的一个IGF-1抑制剂：Figitumumab

II期临床试验结果显示：低剂量组10mg比对照组还差，高剂量组20mg比对照组稍好一点。

但如果调整7%、11%、46%和52%的crossover time，与对照组没有区别，即用药以后crossover变差，这是一个信号。

但是Sponsor认为还可以，因为高剂量组20mg hazard ratio从 0.8下降到0.56，结果变好。是不是还可以继续试验？

于是开展了两个大的III期临床试验，分别是：

• “Figitumumab与厄洛替尼联用”

• “Figitumumab与化疗药物联用”

这个临床试验还没做完就发现结果是阴性，被暂停，试验结果显示用药后试验组比对照组差，临床试验失败。这一项研究辉瑞在2009年发表了文章。

但是后来对临床试验数据进行数据梳理和确认发现：2009年数据有误，缓解率从78%下降到50%多，客观缓解率从54%变成37%，这说明当时没有充分确认，导致对结果错误报道，于是文章在2012年被撤回。

此外，即使当时特别看好的鳞癌中79%的应答率，也修正为后来的42%。改正前后的资料差异很大。由此做出做III期临床的决策，结果出来非常差。 

案例3：IDO抑制剂

IDO临床一期和二期的结果显示55%的应答率。参照PD-1单一疗法约30%左右的应答率，他们认为从30到55增加了很多，这个结果看起来不错，但这是单臂、联用的临床试验。

然后，业界做了一大批III期临床试验，例如大公司BMS、Incyte就做了好几个临床。

今年6月份ASCO报道了该类临床试验结果：PFS的曲线用药组与对照组一模一样，OS也一模一样——试验的质量、结果都很好很可靠，但可惜IDO抑制剂是无效的。

案例4：Motesanib（AMG-706）

Motesanib是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（MTKI），是我当时领导开发的一个产品。

首先开展了一个180例甲状腺癌的II期单臂的临床试验。甲状腺癌有两种，甲状腺癌有两种，一种是MTC。（髓样甲状腺癌），一种是DTC（分化型甲状腺癌）。

试验结果对两种不同的甲状腺癌的组织学表现很好，肿瘤全部缩小。

这是一个较大的II期单臂临床试验，但与FDA沟通中，FDA认为这是单臂试验，因为没有对照组，无法判断药是不是有效，建议做一个随机的对照试验——但是这就要耽误很多年。

而后公司继续做其他II期试验，一个是乳腺癌，一个是非小细胞肺癌。乳腺癌试验有安慰剂和Avastin（bevacizumab）两个对照。

结果Motesanib和安慰剂早期有区别，晚期没有区别。试验结果比较差。在非小细胞肺癌中，是跟Avastin对比，试验结果跟Avastin差不多或者略差。

最后公司需要要做决定，下一步怎么做？甲状腺癌是否重新做,试验的成功率如何？并考虑到市场规模，竞争者等因素，我们认为：

• 虽然甲状腺癌试验结果很好，如果做临床试验基本上肯定成功，但是当时计算美国甲状腺癌市场规模只有5000万美元，5000万美元对于安进来说是太小的数字，根本不想做（不到5亿美元的市场规模大公司一般不大愿意去做这种产品）。

• GBM（多形性胶质母细胞瘤）也可能成功，但也是很小的市场规模。

• Sarcoma（肉瘤）也有很多资料证明这个产品可以成功，但是市场也很小。

• 乳腺癌、肺癌，都有很大的市场规模。但II期试验结果乳腺结果比较差，肯定不能做。肺癌结果虽然并不突出，但还是有点效果，跟Avastin差的可能不是很多。

  于是，最后决定继续非小细胞肺癌试验。 

于是，我们开展了一个III期临床试验，在30个国家150个sites，入组1500个病人。

结果如图，左边是无进展生存期PFS，右边是OS。PFS0.79的hazard ratio，OS是0.9，没有统计学显著差异，做了五年的临床试验宣告失败。

随后，对亚洲人亚组数据进行分析，结果发现亚洲病人结果特别好：非亚洲人是1.0的hazard ratio，没有差异；但是如果是亚洲人，PFS从对照组14.5个月到给药组20几个月，5个月的差异在非小细胞肺癌是一个巨大差异，而且0.669的Harzard ratio。

这个药在亚洲病人亚组的表现似乎很不错。并且我们做了各种各样的基线调整、治疗后区别，结果令人信服。

武田制药认为这很好，于是安进将产品授权武田，在日本继续做另一个三期临床试验。结果PFS 0.8，OS 0.9，跟之前全球研究一模一样的结果，试验失败了。

从这个临床试验得到的经验教训：

• 要尽早跟注册人员去沟通，确保你的策略能够注册。

  Amgen最开始没有跟FDA讨论甲状腺癌的注册策略，因此导致单臂的II期临床试验虽然结果很好，但对于注册来说是无效的。

• 选择适应症一定不单单考虑市场，要看胜算多少，PTRS很重要。

  例如甲状腺癌虽然适应症很小，市场规模不大，但有一个适应症能上市，有销售收入然后再做其他的话，比一个适应症都没批就失败要好得多。

• 对临床试验亚组的分析要非常非常的谨慎。

  因为亚组是一种“假设成立”，是去衍生发展一个潜在的假设，因此基于产品的亚组分析一定要去确认是不是真的，确认的方法就是依据随机、对照临床试验。我认为这是很重要的一个教训。 

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Case study

产品的开发策略也很关键

案例5：Regorafenib

上述案例4的产品Motesanbi其实跟这些索坦很相似，都是anti-VEGF。

当时所有的anti-VEGF的小分子药全做结直肠癌，一线治疗全失败，包括Sutent、Nexavar、Recentin、Motesanib，他们做fisrt line跟化疗联用的一线治疗，临床试验III期全都失败。

但有一个成功的产品是拜耳的瑞格非尼（Regorafenib）。为什么成功？这个产品做的一个三线的单药临床试验。

当时独树一帜，因为没有人考虑做一个单药三线临床试验。用的对照相当于就是安慰剂，没什么治疗作用。结果0.77的Hazard ratio，不算特别好，OS是从5个月延长到6.4个月。 

由此可见，产品开发策略也很关键。

案例6：Rilotumumab

这是Amgen的另一个产品Rilotumumab，虽然我不是主要负责，但是也介入一些开发工作。

II期临床试验结果一般。右边Over Survival曲线，有点区别，但不是很大，0.7几的Hazard Ratio，这时Amgen公司已经宣布把这个项目终结。

结果做完试验，课题组做了一个样本分析，又是subset分析。如果看cMET高的病人，结果差别大，OS 0.48 Hazard ratio，看Median的差不多是2倍，很好的结果。

根据subset分析，Amgen开展一个全球多中心的，600例病人的胃癌一线III期临床试验。

试验尚未做完，中期分析就显示试验失败了，不但失败，对照组比给药组明显更好，1.36的Hazard ratio，增加36%的死亡风险。

最后结论，用Rilotumumab对胃癌的OS没有影响且有风险。

Amgen宣布结束Rilotumumab的临床试验。之前已经终结过的项目，花这么多钱以后又重新终止，即通过一个小样本的亚组分析来主导一个III期临床试验设计非常危险。

所以subst分析可能会误导、可能会非常危险！

案例7：Ramucirumab

但是，基于Subst分析的III期临床试验有没有成功的呢？也有。像礼来的产品Ramucirumab。

Ramucirumab是一个anti-VEGF2的抗体，做了一个肝癌的II期临床试验，结果0.86 的Hazard ratio，有一点点区别但不是很多。

Subset分析发现如果病人baseline的AFP大于等于400ng/mL，结果看起来不错，0.67 Hazard ratio。

礼来基于此开展了二线肝癌的III期临床试验。III期临床试验结果跟II期差不多，0.67 Hazard ratio，临床试验成功，获得美国FDA肝癌二线治疗的批准。

这个Subset比较大，而且它是预先设定的，这是Subst分析很重要的两点。

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如何减少III期临床失败的风险？

减少III期临床风险这个任务有时候是可能的，有时候是不可能的。

因为很多时候小样本的II期临床试验并不能让我们了解一个分子的全部特性，所以失败是肯定的。

但我们的责任是要减少，最小化那些不应该失败的错误。

• 详细深入地了解研究资料，靶点，早期数据，安全性等，非常重要。

• 要合理开展I期、II期早期临床试验。

  众多的IDO III期临床试验，没有一个II期是随机的，全是新单臂联合试验。

  联合试验如果是II期单臂，很危险，因为产生结果的原因并不清楚，联合用药时，是不是里面每一个药都有用——这在结果从10%增加到90%时容易判断，但如果如果结果是从40%增加到60%，则不容易判断。

• 客观仔细分析所有可获得的数据很重要。

  看自己做的项目就像看自己的宝宝，可能不完美，只看好的不看坏的。因此，不要忽略不好的数据，不能只看高剂量结果很好，而不去问低剂量组为什么不好？

  科学永远是对的，但我们不会知道全部。例如，为什么一个产品在高剂量有效，在低剂量不但无效而且更差，这是个很大的警示信号，一定要注意这样的数据。

• 还要有robust hypothesis，不能想当然或者存在侥幸心理。

• Smart设计也很重要。

  病人的选择，选什么样的临床试验设计，我觉得simple design is the best,越复杂越麻烦，例如A与 B对比，或者是“A与其他合用”与A对比，都是比较好的简单设计。

• 注意安全性，这也是临床试验失败的很重要原因。

• 注意地域性差别。

  中国国内可能有这种差别，中国东北和南方区别可能也有一些，但不是很大。美国或者全球的区别会很大。有时候会因为一个区域造成临床试验失败的例子也很多。

• 高效、高质量开展也是减少III期临床失败很重要的因素。

• 运气也是成功因素之一，只是我们不能控制而已。

  新药研发失败率很高，有时候真的需要一点好运气，像K药差点被毙掉。

转载声明：本文转载自「同写意」。

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