不一样的动物模型，同一个新药梦想！——中美冠科的CVMD故事

前言

全球很多公司都有这样一个部门，它的代号响当当！CVMD。什么是CVMD呢？CVMD特指Cardiovascular & Metabolic Diseases，即心血管和代谢疾病。这些疾病现在是世界上最大的杀手，超越肿瘤、传染病而成为全球最重要的健康问题。全球约三分之一的死亡归因于心血管疾病，糖尿病患者更是高达2.85亿。近年来，随着全球肥胖症流行程度的不断提高，这些与肥胖密切相关的疾病的发病率急剧上升，相比之下，有效疗法的开发速度远远落后。令人欣慰的是，全球的新药研发团队正在全力以赴，希望通过对疾病生物学进一步的深刻理解开发潜在的新疗法，惠及广大的患者。

常言道，“工欲善其事，必先利其器。” 为了加快新药研发的步伐，提高成功率，我们需要强有力的新的工具。“好风凭借力，送我上青天！” 如果中国新药研发公司希望飞得更高，他们需要强有力的大风。那么，工具何在？好风何来呢？带着这些问题，我们采访了中美冠科心血管和代谢疾病部门高级副总裁汪亦欣博士，请他为我们分享中美冠科如何在临床前动物模型领域布局，如何助力中国及全球的CVMD新药研发大业，讲述那些难忘的昨天、挺进中的今天和激动人心的明天。

汪亦欣博士 

汪亦欣博士是中国高考恢复后的第一届大学生，在上海医科大学、上海中医药大学分别获得硕士学位、医学博士学位。为了进一步深造，他前往美国波士顿大学从事博士后研究，曾经在美国田纳西大学担任助理教授，后来进入工业界，先后就职于葛兰素史克、罗氏、拜耳等知名跨国公司，担任科学家、高级科学家和首席科学家等职，积累了近30年的生物医药研发经验。汪博士长期致力于心血管和代谢类疾病研究领域，在糖尿病代谢类疾病、心脏和肾功能衰竭、高血压、血栓、血友病、动脉硬化和血脂异常、血液动力学、药代动力学和药效动力学、药物安全性等领域发表上百篇学术论文、综述、书刊篇章等，曾多次获邀在多个国家和地区的学术会议和学术单位作学术演讲。汪博士丰富的经验覆盖药物研发的各个阶段，包括靶点的早期开发与鉴定、大分子和小分子药物的研发、筛选和定性、IND申报以及临床I期和II期试验。汪博士还兼任中美冠科美国路易斯安那州分部的总裁。

CEO热情邀请，汪博士“出山”创办CVMD部门

中美冠科生物技术有限公司（Crown Bioscience Inc.）是全球知名的研发服务型公司，于2006年4月创立于美国加州硅谷，2007年在中国北京设立中美冠科生物技术（北京）公司，2008年11月中美冠科生物技术（太仓）有限公司成立。经过13年不懈的努力，中美冠科现已发展为全球最强的肿瘤和糖尿病药效检测技术公司，在美国、英国、中国和中国台湾均有运营实体。作为一家全球性的研发技术平台公司，中美冠科的目标和宗旨非常清晰明确，那就是：科学驱动，聚焦重点疾病；全球布局，服务中外药企。中美冠科聚焦肿瘤、糖尿病及心血管疾病，提供体内及体外药效测试、药物筛选、药物代谢分析及转化医学领域等研究服务和专业解决方案，而且从成立的第一天起就放眼世界，立足于全球，服务于全球，可以无时差全天候地服务中外客户。尤其是当下，中美双报成为中国企业密切关注的焦点。中美冠科的平台以其特色和实力吸引了越来越多中国制药企业和生物技术公司。

回顾公司十三年的发展历程，我们可以看到一条清晰的脉络。

创办之时，中美冠科选择肿瘤学作为其起点和焦点，发展的非常顺利，在全球制药界名声鹊起，得到了越来越多客户的青睐。2009年，公司决定充分利用其肿瘤业务发展的成功经验，将体内研究模型平台扩展到心血管及代谢疾病领域，希望增加其在转化医学和生物技术方面的市场份额。基于这一宏伟目标，CEO 魏京平（Jean Pierre Wery）博士与汪博士认识多年，热情邀请他于2009年底“出山”，主导创办中美冠科的CVMD部。

基于其30年丰富的行业经验和广泛的人脉，在慎重的调研讨论之后，汪博士向公司董事会建议双管齐下，自主打造团队和能力的同时也通过收购的方式快速建立平台。他的建议立即得到董事会的认可和大力支持，公司由此开启了收购扩张之旅。

2011年9月底，中美冠科成功收购了美国国际生物医学研究所（International Institute of BioMedical Research，IIBR）。

汪博士与IIBR的创始人Barbara C. Hansen博士认识多年。当时Hansen博士担任南佛罗里达大学坦帕校区临床前研究中心主任、内科医学和儿科学教授，是动物模型领域的一位著名的领袖、行业专家。从博士一直到教授，Hansen博士职业生涯的30多年都致力于肥胖、糖尿病和相关代谢综合征的非人类灵长类（NHP）动物模型的研发，取得了重要的创新性的研究成果。Hansen教授颇具商业头脑和能力，创办的IIBR是世界上代谢疾病药物发现领域的重要服务提供商，收集了具有天然糖尿病和代谢综合征的完全特征化的非人类灵长类动物模型。IIBR的糖尿病恒河猴和中美冠科的糖尿病食蟹猴的组合有望为糖尿病和代谢综合征的转化研究带来一股新的强大的力量。因此，收购IIBR和Hansen博士加入科学顾问委员会为中美冠科在高度可预测的模型系统用于新靶点的发现、验证和药物评估等方面创造了独特的机会。

实践证明，中美冠科对IIBR的收购非常成功。包括大药企在内的众多客户都把中美冠科的猴子模型作为他们糖尿病新药研发中药物筛选的金标准和最后一关，在研候选化合物只有通过这一关才有可能进入人体试验。一时间，中美冠科在业务上、收入上都取得了巨大喜人的成绩。

于是，汪博士和公司管理团队再接再厉，再次出手，完成了另一笔收购。这一次，汪博士看上了他的另一位他交往多年的专家，Richard Peterson博士。

Richard Peterson博士与Joe Pesek先生于2001年联合创办了PreClinOmics，一家专门从事心血管和代谢疾病以及肾脏疾病早期研究的体内临床前公司，总部位于美国印第安纳州的印第安纳波利斯市。作为AAALAC认证的CRO公司，PreClinOmics提供的服务包括：药物发现服务、分析服务、ADME/PK服务、安全/非GLP毒理学服务和遗传模型，已经拥有的尖端技术覆盖了代谢综合征、肥胖症、糖尿病、心血管、肾脏和神经病学。特别吸引中美冠科的是他们研发了十多年的两款新一代动物模型，FATZO小鼠模型和ZDSD（Zucker Diabetic Sprague-Dawley）模型。

FATZO小鼠模型具有近交系多基因小鼠移植的相关性，适用于肥胖症、代谢综合征和糖尿病研究。现已证明，在高脂肪饮食的作用下，该模型对肥胖症和代谢综合征病情进展很敏感，这是人类肥胖症和代谢综合征发病的一个重要因素。该模型还与人类病情进展极为相似，是人类代谢综合征建模的理想候选模型。

ZDSD大鼠模型是代谢综合征、肥胖、血脂异常和糖尿病的高度可转化的啮齿动物模型。它具有多基因背景和完整的瘦素途径。ZDSD大鼠更接近人类疾病的发展。与其它一些代谢性疾病的大鼠模型不同，它不依赖于单基因瘦素或瘦蛋白受体突变来发展肥胖症和2型糖尿病。ZDSD大鼠是通过将ZDF大鼠（Lean +/+）与CD（SD）大鼠杂交并选择性地近交超过35代而开发的，是糖尿病肾病的新模型。

PreClinOmics在CVMD研究方面拥有良好的记录和科学声誉，因此这是中美冠科进一步扩展其能力、范围、规模以满足行业和客户需求的绝佳机会，2016年3月8日，中美冠科宣布收购PreClinOmics，增加了更多的与人类疾病高度相关且具有高转化率的的CVMD模型，进一步实践其作为CVMD研究领域端到端解决方案优质服务供应商的承诺。

CVMD部门的今天

在汪博士的领导下，中美冠科在CVMD领域提供非常全面而专业的研发服务，包括：心血管疾病、糖尿病、NAFLD/NASH、肥胖模型、肾病，所有这些临床前研究都包括非人灵长类动物模型、啮齿类动物模型，以及非GLP毒理服务、安全药理学服务。管中窥豹，糖尿病模型和NASH模型可以作为不错的例证。

糖尿病

中国成年糖尿病患者人数为1.14亿，已成为世界上糖尿病患者人数最多的国家。糖尿病是一个巨大的未满足的临床需求，糖尿病药物自然而然地成为一个非常火热的药物研发领域。那么，当前糖尿病药物的研发面临着哪些挑战和机遇呢？

最主要的一个挑战就是缺乏能反映人类糖尿病全病程进展的临床前动物模型。现阶段使用最广泛的啮齿类动物模型包括ob/ob、db/db小鼠和ZDF（ Zucker Diabetic Fatty）大鼠。这些模型与人类2型糖尿病患者在疾病进展、疾病遗传和瘦素通路方面存在显著差异，例如，人类糖尿病是一种多基因遗传性疾病，但这些动物模型都是单基因突变疾病，如瘦素受体突变(db/db和ZDF)或瘦素缺陷(ob/ob)，因此这些常见的动物模型并不是很适用。另外，这些模型都不能完全囊括人类糖尿病的不同发展阶段的所有特征。ZDF大鼠是一种由瘦素受体突变而引起的2型糖尿病模型，该模型缺乏糖尿病前期症状，与人类2型糖尿病具有完整的瘦素信号机制不符。而且人类糖尿病的疾病进展比较缓慢，首先是糖尿病前期，随后出现胰岛素抵抗，直至晚期β细胞衰竭从而引起的糖尿病。常用的用于饮食诱导的肥胖模型（Diet-induced Obesity，DIO）小鼠通常具有完整的瘦素通路，但诱导的血糖水平远远低于人类临床所见的高血糖。这表明，现有的临床前动物模型仅仅可以反映一些特定的、有限方向的糖尿病特征，研究人员需要在多个临床前动物模型上进行研究和验证，从而导致临床前研究在逻辑上更加复杂，研发时间长，成本高。不少研究，临床前的研究结果振奋人心，但临床试验折戟沉沙，这极可能与缺乏有效的可转化动物模型有关。

为了解决这一难题，为糖尿病研究提供更多的可转化的啮齿动物模型，中美冠科CVMD部门开发了新一代多基因性啮齿动物模型和非人类灵长类模型。这些模型可以发展至糖尿病并发症的阶段，包括糖尿病肾病、NAFLD/NASH和心脏功能紊乱。它们已被证实为基础研究和新药开发研究的高度可转化模型。

汪博士强调了不同动物的种属之间的差别。在临床前2型糖尿病药物研发最初阶段，啮齿类动物模型特别适用于疾病机制研究、药物安全性和有效性的研究。在临床前研究的最后阶段，非人类灵长类糖尿病模型的评估是至关重要的。非人类灵长类动物模型中的代谢综合征在疾病自然病史、机制和药物反应方面与人类疾病有高度的相关性已经被证明。

现在，包括FATZO模型和ZDSD模型在内的这些“新生代”的动物模型已经被越来越多的使用，药物开发人员也在临床试验中取得了更好的结果。汪博士预计这一趋势将继续下去，随着更准确和更具预测性的临床前数据的累积，CVMD新药研发的临床成功率将会显著提高。

FATZO模型的应用

ZDSD模型的应用

非酒精性脂肪性肝炎

非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis），简称NASH，是一个影响全世界的疾病，会导致炎症，进而导致肝硬化、心脏和肺部并发症、肝癌，最终致死。美国国立卫生研究院估计，目前美国有多达3000万人，即12％的美国成年人患有NASH。专家指出，“到2020年，NASH将超过丙肝，成为美国肝移植的第一大原因。” 中国也是NASH大国，患者人数高达几千万。目前还没有FDA批准的药物。尽快开发出有效安全的NASH药物是应对这一世界面对的健康危机的方法之一。

中美冠科深刻意识到NASH新药研发存在的迫切需求，全力打造多款针对NASH的临床前转化模型，可根据发病机制的不同和疾病进展的不同而选用。这些模型包括：（1）四氯化碳诱导模型；（2）营养缺失诱发的NASH模型，使用的特殊饲料如蛋氨酸胆碱缺失或其他胆碱缺乏饮食；（3）营养诱发的小鼠NASH模型；（4）营养诱发的非人类灵长类NASH模型。公司也在今年的第79届美国糖尿病协会（ADA）上对这些模型进行了展示。

值得强调的是，除了传统的NASH动物模型，中美冠科CVMD部门一直致力于建立和推广独有的MS-NASH小鼠（曾名为FATZO小鼠） NASH 平台和非人类灵长类NASH模型。MS-NASH小鼠具有功能的瘦素和瘦素受体，是一种能够自发产生肥胖、代谢障碍、糖尿病等其他代谢综合征的具有高度可转化的啮齿类动物模型。鉴于MS-NASH小鼠的这些特性，结合化学诱导和营养诱导等方式，中美冠科生物成功地建立了MS-NASH小鼠NASH平台，这些模型与人类非酒精性脂肪肝（NAFLD）/NASH的组织病理学和发病进展更相近。与此同时，中美冠科的非人类灵长类NASH模型也得到越来越多客户的重视，很多公司使用该模型进行最后一轮的动物模型筛选，基于数据决定Go/No-Go。

MS-NASH模型的应用

据汪博士透露，CVMD部门一直在持续探索，尽全力解决现有模型中存在的问题。比如，MS-NASH模型的周期太长，需要三个月的时间，超出很多客户的项目要求，于是，他们正在开发低剂量四氯化碳预处理的新模型，有望将周期缩短至1个月。目前，专利已经申请，两篇文章也在撰写中，计划于近期发表。

“我们将继续致力于新药研发和评估的NASH临床前模型研究，建立一个全面的、专业的、市场领先的平台，可以加速NASH药物的研发。”汪博士道出了中美冠科助力NASH新药研发的奋斗目标和神圣的职责。

以合作谋求更多更大的发展

中美冠科通过收购和自主研发推出了很多款新模型，帮助客户加快新药的速度，提高成功率。那么，如何提高这些模型的可及性从而帮助到更多的公司呢？中美冠科在认真分析了自身的专业特长和业务焦点之后，决定以开放合作的模式为全球新药研发事业做更大的贡献，同时谋求公司进一步的发展。

2019年3月12日，中美冠科与著名的查尔斯河（Charles River）达成许可协议。查尔斯河获得ZDSD大鼠模型的独家许可，将充分利用其成熟完善的动物饲养技术、销售网络在全球范围内提供ZDSD大鼠模型。该协议还保证中美冠科获得ZDSD模型的优先供应，以支持其全球服务平台。查尔斯河的ZDSD模型的商业化供应预计将于2019年夏季中期开始。这一合作将大大加强该模型的普及性。

2019年4月26日，中美冠科宣布与杰克逊实验室（JAX）达成独家战略协议，利用杰克逊实验室顶级的全球分销渠道，在全球范围内向研究人员提供中美冠科的MS-NASH小鼠模型。作为一家独立的非盈利性生物医学研究机构，杰克逊实验室将利用其在繁殖、饲养及配送等方面的相关专业知识，在全球范围内快速提供高质量小鼠模型。协议中规定，杰克逊实验室将优先提供模型用于支持中美冠科的肥胖症、糖尿病及相关适应症的全球服务平台。

汪博士表示：“我们一直与查尔斯河、杰克逊实验室保持着良好的合作关系。达成这两个一‘大’一‘小’协议后，中美冠科独特而优质的大鼠小鼠动物模型将得到更加广泛的使用，从而有望进一步加快全球制药界针对肥胖症、糖尿病和NAFLD/NASH的新药研发。对此我们感到非常高兴。”

CVMD部门的明天

汪博士是一位学者型领袖。在他的领导之下，CVMD部门自创建以来取得了飞速的发展，已经与包括国际著名大药企在内的很多家客户联合发表了26篇文章。关于CVMD部门接下来的发展，汪博士眺望远方，眼中浮现一副美丽的蓝图。

“模型，模型，模型，可转化的动物模型！”

中美冠科CVMD部门所有的规划都将基于患者的需求、客户的需求、市场的变化而制定并实施，继续开发可转化的动物模型乃重中之重。CVMD部门将在机理上进行更多更深入的研究；将充分利用自身的知识经验帮助客户进行实验方案的设计与优化；也将引进更多的新技术，比如NASH研究方面，将在超声之外，使用Fibroscan进行检测；布局方面，公司将继续执行美国、中国同步布局的战略，充分发挥公司既有的技术优势、资源优势，整合优化，大大加强对中国医药研发企业的服务，帮助他们开发全球新的创新药，进军美国等国际市场。

8月28日，中美冠科将在上海举办中美冠科第一届NASH峰会。汪博士将嘉宾演讲，演讲题目是“具有高度转化性的NASH动物模型：从啮齿类动物到非人灵长类动物”。热烈欢迎朋友们莅临，与汪博士当面切磋交流！

此次研讨会将汇集来自制药和生物技术公司的NASH研发和临床前团队，对当前技术以及如何推进未来发展方向进行深入探讨。讨论主题包括：如何应用转化NASH模型来加强临床前发展计划；NASH药物发现和开发的当前趋势和未来机遇；NASH在中国的研究进展。本次会议免费开放，主要面向生物科技、制药企业和研究机构负责人，相关领域科研专家等。欢迎朋友们点击下方【阅读原文】报名参加！

我们衷心祝愿汪博士和他的CVMD部门继续乘风破浪，取得更多更大的成绩！

这正是：

不一样的动物模型，

同一个新药梦想！

中美冠科的CVMD故事还在继续，

将更加精彩！

参考文献：

1. 中美冠科公司官网

2. 中美冠科生物技术有限公司（CrownBio）对其心血管&代谢疾病的研发能力升级换代

3. 中美冠科生物技术有限公司与杰克逊实验室展开战略合作，全球皆可使用FATZO小鼠模型

4. Crown Bioscience Inc. and Charles River Laboratories Enter Agreement to Expand Access to ZDSD Rat Model

5. Crown Bioscience Acquires PreClinOmics, Expands Cardiovascular and Metabolic Disease Portfolio

6. Adding a jewel to the crown

7. 攻克NASH，时不我待！

8. 2型糖尿病的模型进展

9. 其它网络公开信息，版权归拥有者。衷心感谢！

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