非小细胞肺癌(NSCLC)靶向药物系列 | EGFR抑制剂

（图片取自网络，版权归拥有者。我们谨向大师致敬！）

今天是教师节。药时代敬祝亲爱的老师们节日快乐！天天快乐！永远快乐！

作为发病率和死亡数目最多的肿瘤，肺癌是无数患者的梦魇，也是我国发病和死亡人数最多的肿瘤适应症，五年生存率低，存在巨大未被满足的临床需求，因此成为医药研发的焦点，市场上的必争之地。

短短十年时间，EGFR、ALK耐药问题接踵而至，一二三代靶向药应接不暇，科学家和肿瘤的耐药上演了“物竞天择”的猫鼠游戏。考虑四代TKI针对的患者人群规模，还有众多公司跟进，我们也不禁惊呼：这究竟是资本的癫狂，还是科学上下求索的魅力？

庞大的肺癌市场，各TKI各自割据、一二三代药物捉对厮杀，靶向目标人群越来越少，免疫和抗血管药物蠢蠢欲动，肺癌药品研发市场风起云涌，热闹非凡。本文特开肺癌靶向药物专栏，梳理各驱动基因治疗现状、市场格局和未来发展方向，如有不足之处，还望各位留言指正。

图1 中国十大高发和致死瘤种

来源：CA CANCER J CLIN 2016;66:115–132

1

EGFR突变

肺癌主要分为非小细胞癌和小细胞癌两大类型，其中，非小细胞癌（NSCLC）占85%。目前多种基因突变与表达异常等分子机制也被证实与NSCLC发病相关，其中EGFR是主要的驱动基因，全球NSCLC患者中EGFR突变频率为17%，亚裔人群更为敏感，突变频率约为40%。

图2 全球NSCLC驱动基因突变及上市药物

图3 中国NSCLC驱动基因突变

目前，全球上市的EGFR抑制剂主要针对于Exon19和21的EGFR突变（占比85%左右，包括L858R和Del19）。根据作用靶点、结合位点、抑制机制以及临床耐药性表现，主要将EGFR-TKIs分为三代。

第一代EGFR-TKIs，包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，主要采用与ATP竞争性结合的方式，对于在19号外显子的缺失突变和21号外显子的点突变的EGFR进行抑制。

一代EGFR-TKIs除了会竞争性抑制突变的EGFR蛋白，也能抑制正常细胞的EGFR功能，导致了皮疹，腹泻和无食欲这些副作用的产生。此外，一代药物对于具有脑转移的情况效果不佳。不过最为致命的是，大部分患者都会在使用药物1年左右出现抗药性，60%属于T790M阳性突变。

表1 目前已上市的EGFR-TKI

第二代当时开发的逻辑是：如果药效更好，或许耐药性会出现更晚，甚至是没有。第二代EGFR-TKIs阿法替尼、达克替尼采用共价键结合的方式对EGFR进行不可逆的抑制，抑制作用强度更大，无进展生存周期mPFS有所改善，不过缺点是由于不可逆的抑制，副作用更强。

三代EGFR-TKIs就在巨大的需求和瞩目下应运而生，阿斯利康的AZD9291（奥希替尼）除了首个针对EGFR T790M突变的抑制剂，能靶向非小细胞肺癌的EGFR基因突变（包括Exon18，19，21突变），此外对于脑转移具有显著的临床改善。

一个“神药”冉冉升起，散发着性感的光芒：从临床试验到上市许可仅历时两年半；国内从受理上市批准仅仅用了7个月；跻身指南一线首选药物，疗效上对于化疗与一代EGFR-TKI取得了碾压式的胜利，销售扶摇直上，初露重磅炸弹峥嵘……

市场表现上，随着吉非替尼、厄洛替尼专利的相继到期，几大颇具规模的国产厂家的涌入，4+7采购后价格的大跌，不复当年之勇，市场出现疲态，预计国内一二代EGFR抑制剂市场为98亿。

奥希替尼的大获成功也加剧了国内三代抑制剂的争夺战，国内多家药企蠢蠢欲动，临门一脚即将上市。三足鼎立，英雄逐鹿，百亿市场，可付谁手？

图4 中国NSCLC抑制剂市场（一）

2

EGFR罕见突变

EGFR的常见突变（Exon19和21）坐拥85%的EGFR患者，国内170亿的市场足够诱人，引无数玩家竞折腰。不过相对饱和的市场也让众多不具优势的药企望而退却，何必在别人已经跑马圈地中夹缝生存了。而EGFR的罕见无疑是条绝佳的差异途径，其中最为主要是Ins20突变(5.8%)和G719X突变(3.1%)。

临床疗效来看，阿法替尼等二代EGFR-TKI对G719X突变抑制效果较好；而二代EGFR-TKI和奥希替尼对Ins20突变整体差强人意，抑制效果不佳。因此靶向Ins20的EGFR抑制剂在EGFR拥挤的管线开始脱颖而出，近几年成为了各大药企关注的焦点。

图5 各EGFR-TKI对不同的突变类型抑制效果

来源：Cancer Science、申万宏源研究

目前，没有靶向Ins20突变的EGFR抑制剂被批准上市，都处于临床I、II期。除却奥希替尼和阿法替尼，波奇替尼、TAK-788、JNJ-372都开展了大规模靶向Ins20的临床试验。

表2 各EGFR抑制剂对Ins20突变临床数据

• 波奇替尼是首个进入临床的特异性Exon20突变抑制剂，能够靶向EGFR和HER2的Ins20突变，对于两种Ins20突变的mPFS分别为5.5个月和5.1个月；
  

• TAK-788 160 mg QD对Ins20突变患者有明显抗肿瘤活性，所有患者的mPFS 为7.3个月，无脑转移患者的mPFS为8.1个月。

• 强生与Genmab公司研发的EGFR/c-Met双抗JNJ-372，同时抑制EGFR以及c-Met的信号通路，能够针对Ins20突变及EGFR多种耐药问题。

此外，靶向Ins20的抑制剂还能够兼具EGFR耐药、HER2突变等适应症，Ins20突变抑制剂未来市场峰值将达到20-40亿的市场规模。相比于上述EGFR抑制剂的白热化，Ins20抑制剂市场颇具潜力，国内尚未有玩家入驻临床。

表3 中国Ins20突变药物市场

3

T790M阴性突变和奥希替尼的耐药

EGFR+NSCLC患者一线治疗后大多10个月左右会发生耐药突变，其中T790M阴性突变占比40%。相比于T790M阳性明朗的突变，T790M阴性突变则更显错杂复杂。

图6 T790M阴性耐药突变

来源：Nat. Rev. Clin. Oncol

T790M阴性耐药中EGFR旁路激活占20%，其他驱动基因的突变是主要原因，例如HER2扩增、MET突变等。考虑到MET等靶向药物在临床研究的如火如荼，T790M阴性耐药市场将迎来新一轮的转机。

未来治疗趋势大致： c-MET等靶向药物、免疫+化疗+抗血管药物、阿法替尼+西妥昔单抗(NCCN指南)。考虑篇幅原因，相应的c-MET靶向药物将在下期展开。

在物竞天择的自然法则下，纵使声名在外的“神药”-奥希替尼也难以逃脱靶向药物的共性—耐药问题。2018年ESMO会议上报道了奥希替尼的耐药突变：

• 一线耐药主要机制：MET扩增（15%） EGFR c797s突变（7%）
• 二线耐药主要机制：MET扩增（19%） EGFR c797s突变（15%）

图7 奥希替尼耐药突变

右图来源：2018ESMO

初略计算，c797s突变最多5千人的患者规模，其稀缺程度不亚于罕见病，市场只有寥寥不足4亿，相比于三代EGFR抑制剂研发的门庭若市，靶向c797s突变的四代抑制剂可谓是冷清萧条。

刨除针对于多种EGFR耐药的EGFR/c-Met双抗JNJ-372，剩下有志为人类事业谋求福祉的药企大多是国内药企，这也足以彰显国人对于EGFR靶点的一片赤忱之心。

表4 四代EGFR突变抑制剂

小结：

• EGFR是全球研发最热门的靶点，传统EGFR抑制剂赛道拥挤，市场趋近饱和

• EGFR抑制剂研究热点：靶向Ins20突变、T790M阴性耐药、四代EGFR抑制剂

图8 国内EGFR药物市场

这是最好的时代，也是最坏的时代！EGFR市场风起云涌，往来如梭。靶向药不断的迭代升级也让EGFR的治疗充满了生机，未来可期。

作者 | 鲍恺军 司轶

编辑 | 玉紫龙

校审 | 风吹过 那片海

欢迎欣赏更多鲍恺军专栏文章

药时代，聚焦新药研发，荟萃行业精华，分享交流合作，共筑健康天下！

欢迎联系我们！

电话：[phone]；邮箱: [e-mail]；微信: 27674131