《PNAS》最新！维生素C提高T细胞杀伤作用达380%！或成PD-1抑制剂最佳拍档

细胞中心白泽药时代 2020-01-23

作者：细胞中心白泽

来源：上海细胞治疗工程技术研究中心

随着PD-1/PD-L1抑制剂在临床上的使用越来越广泛，最令医生和患者感兴趣的自然是如何提高PD-1/PD-L1抑制剂的治疗效果。目前临床使用的数据显示，在仅仅使用PD-1抑制剂单药治疗的时候，患者的有效率仅仅只有10%~30%，这很显然不是一个理想的数据。

因此，在临床上，研究人员开始尝更多的治疗方式，来寻找增加PD-1/PD-L1抑制剂治疗效果的物质和药品。结果发现：维生素C可以帮助提高PD-1抑制剂的治疗效果！

这项最新的结果也登上了《PNAS》（图片来源：PNAS官网）

DNA甲基化主要是为了保护基因组的稳定性，从而保证复制不会出现差错。但是在肿瘤发生发展的过程中，癌细胞就会出现低甲基化的状态，从而使得自己可以快速的复制，更加活跃。早在之前的研究中就发现维生素C可以通过增强人体内酶（10-11易位酶，TET）的活性防止肿瘤去甲基化，从而发挥抗癌作用。

而在此次的研究中，研究人员发现维生素C可以增加免疫细胞的活性——这表明维生素C或许可以成为广谱的增加免疫疗法效果的药物。维生素C可能是和免疫检查点抑制剂联手最好的去甲基化抑制剂。

在本次研究中，维生素C可以帮助提高PD-1抑制剂的治疗效果主要体现在3个方面：

第一点，使用高剂量的维生素C处理淋巴瘤细胞之后，可以显著地提高淋巴瘤细胞的免疫原性，可以使免疫细胞对于淋巴瘤细胞的杀伤率提高40%！同时，利用维生素C处理3名健康人的CD8+ T细胞之后，发现其对于淋巴瘤细胞的杀伤性提高了380%！

和对照组相比，维生素C的处理可以显著提高杀伤率（图片来源：High-dose ascorbic acid synergizes with anti-PD1 in a lymphoma mouse model）

第二点，则是可以提高免疫细胞对于肿瘤的浸润。我们都知道免疫细胞想要发挥杀伤作用，则必须接触到肿瘤细胞，但是对于实体肿瘤而言，一个治疗的难点就在于肿瘤会在局部形成自己的免疫微环境，这使得免疫细胞无法进入到肿瘤周围形成有效的杀伤。但是维生素C可以帮助免疫细胞进入到肿瘤组织周围，包括巨噬细胞和T细胞，这或许可以有效地提高免疫治疗的效果。

使用维生素处理后的肿瘤微环境中，免疫细胞的浸入更多，同时可以促进细胞因子的释放，帮助免疫细胞更好地发挥作用（图片来源：High-dose ascorbic acid synergizes with anti-PD1 in a lymphoma mouse model）

除了以上的作用，维生素最重要的一点是当它和PD-1抑制剂联合使用的时候，也可以激活体内的其他的免疫细胞，包括NK细胞等。NK细胞被称为抗肿瘤的第一道防线，也是癌症预后检测的一个重要指标，当它被激活之后，同样可以对肿瘤的发生发展产生抑制作用。

对于免疫检查点抑制剂而言，目前依旧存在几个问题：1、癌细胞通常情况下免疫原性低，导致难以识别；2、肿瘤微环境对于免疫细胞存在抑制作用；3、癌细胞会对多种免疫细胞产生抑制作用。这些都限制了免疫检查点抑制剂的治疗效果。

但是维生素C可以帮助解决这些问题，这或许是一个不错的突破口。它可以完美地解决以上的问题，正如下图所示，可以帮助免疫细胞更好地消灭癌细胞。

当然，这只是原理性的研究，研究者也提出需要进一步的确认免疫细胞亚群和维生素C之间的联系，以及如何使用维生素C来帮助提高治疗效果。在之前的临床实验中表明：对于肿瘤患者，静脉输注维生素C剂量在1~1.25 g/kg，可以有效地降低化疗的副作用和毒性，这或许和维生素C发挥的抗肿瘤作用有关。

从这个实验结果看，大剂量的维生素C可能是增强PD-1抑制剂治疗的重要药物之一，同时也可能是免疫疗法发挥作用的联合用药选择之一。但是需要注意的是：日常补充的维生素C是达不到治疗级别的剂量的。

随着越来越多药物和免疫治疗之间产生联合作用，相信免疫治疗的效果也会越来越好，帮助更多的肿瘤患者治愈癌症。

参考资料：

Ascorbic acid in cancer treatment: Let the phoenix fly

High-dose ascorbic acid synergizes with anti-PD1 in a lymphoma mouse model

Immune checkpoint blockade therapy for cancer: An overview of FDA-approved immune checkpoint inhibitors

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