数十家跨国药企围猎NTRK激酶抑制剂！谁是王者?

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药渡专栏作者 ｜ 强森  

NTRK融合，广泛分布在不同类型的癌症当中，如涎腺乳腺样分泌癌和先天性纤维肉瘤，可检测到100％NTRK融合，且2018/2019两款NTRK抑制剂的获批，业界更是对该方向药物的产出寄予了厚望，甚至一度被认为是比肩于PD-1的小分子抗癌神药。笔者通过查询，全球大型制药公司已有数十家对该领域跑马圈地，并从化合物结构入手，总结如下。

01


NTRK&TRKA-C简介NTRK，即神经营养因子受体酪氨酸激酶（NeuroTrophin Receptor Kinase），由高度同源性的激酶TRK-A、TRK-B、TRK-C组成，属于NTRK基因编码。
1982年，即从在两个结肠癌患者中发现了高分子量DNA，从而进一步鉴定出激酶TRK-A；尽管TRK最初在肿瘤转化中被确定，但是该家族普遍分布在神经系统中，并且与神经发育高度相关；而TRK系列也是由NTRK1、NTRK2和NTRK3编码为TRK-A，TRK-B和TRK-C。
图1.1：TRK生物学功能的关键进展（图片源：https://doi.org/10.1038/ s41571-018-0113-0）
TRK A-C的内源性配体略有不同，相关性最高的为激活PI3k/Akt和RAS/RAF/MAPK的途径（PS：这两大重要肿瘤通路，已上市数十个药物）。
图1.2：TRK相关的主要信号传导通路（图片源：https://doi.org/10.1038/ s41571-018-0113-0）
02


已上市代表药物
1）首个上市药物-拉罗替尼（larotrectinib）

最初，Janne和Doebele等报道发现了larotrectinib，一种泛NTRK抑制剂，其IC50值在2-20 nM之间，对其他激酶具有良好的选择性（IC50> 1 mM）。该品种美中不足的是，患者耐药后疗效持续时间大大降低。Larotrectinib于2018年获FDA批准（商品名称：Vitrakvi），用于治疗患有NTRK基因融合而非特定癌症类型的实体瘤的成年和小儿患者。
图2.1：拉罗替尼化学结构及药动学特点
2）第2个上市药物-恩曲替尼（Entrectinib）
恩曲替尼，可靶向TRKs、蛋白激酶ROS和激酶Alk，具有抑制多种癌症适应症的活性。对TRKA-C的IC50 <10 nM。研究发现恩曲替尼对3种不同类型的癌细胞具有抑制活性：TRKA驱动的细胞系（KM12，IC50-17 nM），Alk依赖性细胞系（SU-DHL-1，IC50-20 nM）和依赖Flt3的AML细胞系（MV-4-11 ，IC50-81 nM）。PS：与拉罗替尼结构对比，仍为3部分组成，但已存在显著的不同之处。
图2.2：恩曲替尼-化学结构
3）LOXO-195（II期）-克服耐药
为克服拉罗替尼的耐药问题，Rothenberg和Hyman等人，报道发现了LOXO-195。活性方面，LOXO-195与拉罗替尼相似，但拉罗替尼对突变的TRKA的抑制作用大大降低，而LOXO-195对该突变的IC50仍可到2-9 nM；该品种目前处于II期阶段。
PS：将链状结构修饰为大环，已是常用手段，国内外对此仍乐此不疲...
图2.3：LOXO-195 PK 拉罗替尼 
03

跑马圈地-数十家跨国公司围猎NTRK

当前TRK抑制剂的开发方向可大致分为“ATP竞争性抑制剂”、“非ATP竞争性抑制剂”两大类，其中以“ATP竞争性抑制剂”为主，这也是大多数制药公司的围攻热点。

经查询，有近20家大型制药公司对该领域进行了专利布局跑马圈地，篇幅原因，在此进一步挑选出具有代表性的制药公司（如阿斯利康、默沙东，及我国的正大天晴等）所布局的专利及代表化合物，以总览TRK抑制剂的全球布局状态。
1）阿斯利康-专利群围攻NTRK
阿斯利康，自2005年以来已申请了如下图所示的多个专利；并从中筛选出的N-嘧啶-1H-吡唑-3-胺结构，被最先定为TRK抑制剂的母核开发方向。PS：至今，阿斯利康已有多个化合物进入到临床不同阶段。
图3.1：阿斯利康-专利群
后发现，将嘧啶替换为取代的苯环会降低其对TRKs的抑制作用，后继续尝试将嘧啶环替换为吡啶环，以及研究N在吡啶环中的位置，发现其活性趋势如下图所示。
图3.2：阿斯利康-WO2006082392/WO2006123113
进一步，在专利WO2007049041中，将5-氟哌啶进一步引入上述结构中可大大增强对TRKs的抑制作用。此外，该化合物对JAK2的IC50值为3.9 nM。
图3.3：阿斯利康-WO2007049041
2）默沙东-同样申请了众多专利
默沙东，专利WO2015042085保护了一系列对TRKA具有强抑制能力的联芳基脲衍生物；其要求的保护的实施例化合物IC50近50nM。
图3.4：默沙东-WO2015042085-代表结构
又一项专利中，保护了脲链接的芳基-芴结构，对TRKA的IC50值约为30 nM。
图3.5：默沙东-WO2015042088
另一项专利，删除了脲结构中的氮原子，以酰胺的方式链接两个芳环；该系列代表化合物对TRKA的抑制可达1 nM水平。
图3.6：默沙东-WO2015143652-代表结构
再一项专利中，开发了一个相似的核心骨架-吡唑并[4,3-b]吡啶，同样，该系列化合物还显示出高效的TRKA抑制能力。
图3.7：默沙东-WO2015143854-代表结构
3）辉瑞-WO2015159175/WO2015170218
辉瑞，专利保护了一类稠环化合物，以N-苯基吡唑环作为核心骨架，3-位引入酰胺结构；该系列代表化合物的IC50值可以达到2 nM。
图3.8：辉瑞-WO2015159175-代表结构
另一专利WO2015170218，保护了一系列芳基取代的3-酰胺吡唑衍生物；同样对TRKA存在较好的活性数据。
图3.9：辉瑞-WO2015170218-代表化合物
4）百时美施贵宝- WO2007061882
Bristol-Myers Squibb，专利保护了一系列吡咯并三嗪衍生物，该系列化合物对TRKA/B的IC50值最小＜1 nM。
图3.10：BMS-WO2007061882-代表结构
5）雷迪博士- US20150368238
雷迪博士实验室，专利保护了一系列咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物，该系列化合物对TRKA的抑制活性可达<50 nM。PS：结构与拉罗替尼很接近。
图3.11：Reddy's Laboratories-代表结构
6）正大天晴-WO2018022911
中国正大天晴制药集团有限公司，申请专利保护一系列吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物；在这一系列化合物中，LOXO-101中的脲基被酰胺基取代；且存在伯胺。该系列化合物具有泛TRK抑制能力，对TRKA-C的IC50值<10 nM，而JAK2不受影响；于国内而言，值得关注。
图3.12：正大天晴-代表结构
7）TP therapeutics-WO2018077246
TP therapeutics公司专利保护了一系列大环化合物，与LOXO-195相比，最大的不同是芳基和吡唑并[1,5-a]嘧啶二胺基之间的引入了一个氧原子；同时，该系列化合物显示出对TRKA的高选择性。
图3.13：TP therapeutics-WO2018077246-代表结构
8）Array Biopharma Inc-WO2015175788
Array Biopharma Inc，专利保护了一系列芳基脲衍生物，这些衍生物对TRKA同样具有良好的抑制能力及选择性。PS：这类化合物仍以3部分组成，脲结构被保留。
图3.14：Array Biopharma-代表结构
9）盐野义-WO2017135399
盐野义，专利保护了一系列的四氢吡咯取代的脲衍生物，该系列代表化合物也可达到<50 nM的IC50值。
图3.15：盐野义公司- WO2017135399-代表结构
又一化合物专利，提出了一系列3环稠合脲衍生物；同样该系列化合物对TRKA也存在较高的抑制活性。
图3.16：盐野义公司- WO2018079759代表化合物
10）蓝图药物-WO2017087778/US20160168156
蓝图药物，专利保护了一系列吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物，其实施例代表化合物除活性IC50值＜10nM，同时对G595R-KM12细胞系中的TRK具有较好的抑制作用。
图3.17：蓝图药物-WO2017087778
2017年，蓝图还申请了一系列吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物，代表化合物的IC50值＜10 nM。
图3.18：蓝图药物-US20160168156 
04

小结

综上结构不难发现，当前大多数制药公司开发的NTRK抑制剂主要由3部分构成，以拉罗替尼为参照的较多；同时，也有部分公司开发的结构，成功完成了骨架跃迁。但，如此多的高活性化合物，真正进入到临床的并不多。笔者将在后续的文章中，继续对该热门方向药物进行梳理，会着重研究那些未进入临床“失败”的化合物，以了解是何种原因降低了他们的成药性！
 

参考：

1. European Journal of Medicinal Chemistry.https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.04.053

2. Nature Reviews | Clinical Oncology.https://doi.org/10.1038/s41571-018-0113-0

3. SCIFINDER

4. www.drugfuture.com

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