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NASH（非酒精性脂肪性肝炎）领域再次迎来噩耗，奥贝胆酸（obeticholic acid，OCA）于美国时间2020年6月29日被FDA拒之门外，理由是FDA认为中期组织学重点数据带来的获益仍然具有不确定性，且未超过潜在风险以支持加速批准治疗NASH导致肝纤维化的患者。此外，FDA还建议Intercept从正在进行的REGENERATE研究中提交其它中期分析后的有效性和安全性数据，以支持潜在的加速批准，并且该研究的长期结果阶段应继续进行。谈及OCA的NDA之路，可能要回溯到2019年初。Intercept于2019年2月19日公布了其OCA NASH的Ⅲ期临床的中期分析结果。结果表明接受OCA治疗的患者中23.1%患者的肝纤维化水平改善超过一级，对照组数值为11.9%；13.3%患者的肝纤维化水平改善超过2级，约为对照组的3倍。随后，Intercept公布了来自REGENERATE的其它积极数据。基于其在关键性的3期REGENERATE研究中得到的NASH所致肝纤维化患者的积极中期分析结果，Intercept向FDA递交了NDA申请，同时申请FDA对于这款药物进行优先审核。在NDA递交2个月后，即2019年11月25日，FDA表示接受了该药物该适应症的NDA并给予其优先审评的资格，且PDUFA日期为2020年3月26日。自此之后，该药物的一举一动都备受行业的密切关注，因为它可能是第一个被FDA批准用于治疗NASH的药物。然而，这几个月横生的波折让很多人对于这款药物的获批产生了担忧。原本定于2020年4月22日的听证会因COVID-19的原因推迟至同年6月9日。而在5月时，Intercept表示由于FDA要求额外的数据审查，听证会再次被延迟。两次的听证会延迟让投资者们对这一药物获批前景产生了质疑，Intercept的股价接连受挫。当时SVB Leerink的Thomas Smith曾表示，这为“潜在的批准/标签/时机”“注入了额外的不确定性。而这一部“悬疑剧”终于在2020年6月29日推进到了下一节剧情——FDA拒绝了该药物的NDA。然而对于这一发展，Intercept表现出了不满以及对FDA不断变化的期望的担忧。Intercept总裁兼首席执行官Mark Pruzanski表示：“在整个审查过程中，FDA从未传达出不会加速批准OCA的讯息；并且我们坚信，目前为止Intercept提交的数据均符合FDA发布的指导要求，且支持OCA有明确受益风险这一论点。”Mark Pruzanski认为FDA做出如此决定是由于没有进行完整的数据审查。此外，Mark Pruzanski认为NASH组织学终点日渐复杂，这为NASH药物的获批设定了一个非常高的门槛，而FDA不断变化的期望将使有着高度未满足医疗需求的NASH患者更难获得创新疗法。对于FDA所做的决定，Pruzanski在周一的电话会议中表示：“很难知道发生了什么。”因为上一次接到FDA的消息是FDA延期举行听证会，然而听证会还没举行，其就在2020年6月26日（PUDFA）收到了FDA发来的拒绝信。对于双方未达成共识，分析人士表示相当惊讶，因为OCA已经获得突破认定，双方应保持良好的沟通，以便信息交流。此外，分析师认为此次的拒绝可能是针对Intercept，但同时也可能指出未来NASH药物提交申请时的障碍。事情发展到此，也算告一段落。此次CRL让Intercept损失惨重，也让NASH赛道上的参赛者们感觉到压力山大，毕竟赛道上的第一名被裁判官要求加赛。Intercept如何应对此次CRL？我们拭目以待！虽然NASH赛道上陆续有坏消息传来，但好消息也络绎不绝！2020年6月15日Inventiva公司宣布其开发的lanifibranor在一项名为NATIVE的IIb临床试验中达到了主要和次要终点。同年6月22日，拓臻生物宣布启动其候选药物TERN-101针对NASH的Ⅱa期名为LIFT的临床试验，并筛选了首位患者。期待这些后来者们能为患者带去安全有效的疗法！
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