Science子刊：让冷肿瘤变热，只需抑制这个基因，就能大大增强PD-1疗法效果

肿瘤其实有冷热之分，即所谓的“冷肿瘤”和“热肿瘤”，指有免疫源性的肿瘤（热肿瘤）和无免疫源性的肿瘤（冷肿瘤）。

热肿瘤：肿瘤组织附近已经聚集了不少免疫细胞，免疫细胞已经在这里跟癌细胞发生过殊死搏斗，然而，道高一尺魔高一丈，癌细胞占据了上风，但是，胜负仍未尘埃落定，战场依然“火热”。

冷肿瘤：与热肿瘤相对，肿瘤组织中没有或者只有很少的免疫细胞，这里免疫细胞未曾与癌细胞战斗过，战场甚至没能点燃。

基于免疫检查点开发的免疫检查点抑制剂，如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂等，在皮肤黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌和霍奇金淋巴瘤等癌症中起到了非常不错的效果。

但是，免疫检查点抑制剂对所谓的“热肿瘤”效果更好。因为热肿瘤中已经存在免疫细胞，尤其是T细胞，但是这些T细胞已经被肿瘤细胞结合并束缚，免疫检查点抑制剂能够解除肿瘤对T细胞的刹车效应，这些被解放的T细胞能够迅速动员，快速杀伤肿瘤细胞。

对于“冷肿瘤”来说，免疫细胞很难识别并杀伤，免疫检查点抑制剂也就难以发挥功效，那么，有没有一种方法能够让“冷肿瘤”变身“热肿瘤”呢？

近日，Sanford Burnham Prebys医学发现研究所的Ze’ev A. Ronai等人在 Science子刊Science Translational Medicine杂志发表了题为：PRMT5 control of cGAS/STING and NLRC5 pathways defines melanoma response to antitumor immunity的研究论文。

该研究证实了PRMT5基因功能和抗肿瘤免疫力之间呈负相关，通过药理学方法或遗传学方法，抑制PRMT5基因，联合免疫检查点疗法，能够显著抑制黑色素瘤生长，提高癌症治疗效果。

这些发现为免疫检查点疗法联合PRMT5抑制剂来增强抗肿瘤免疫反应的临床试验提供了依据。

基于免疫检查点的肿瘤免疫疗法的出现，彻底改变了某些癌症的治疗方法，2018年的诺贝尔生理学或医学奖授予了日本科学家本庶佑和美国科学家James Allison，以表彰二人开创的免疫检查点癌症疗法，以及为肿瘤治疗做出的杰出贡献。

对于一些晚期黑色素瘤患者来说，免疫检查点疗法能将他们的生存期从原本的几个月延长至数年，这不得不说是一项伟大的成就。

然而，仍有40%的黑色素瘤患者对免疫检查点疗法没有反应，这种就属于冷肿瘤，科学家一直在努力寻找新方法，希望能让对免疫疗法无反应的冷肿瘤变成热肿瘤，从而让更多癌症患者收益。

把“冷”肿瘤变“热”

在这项研究中，研究团队使用了黑色素瘤小鼠模型来验证PRMT5抑制剂与PD-1抑制剂的联合用药。正常情况下对PD-1抑制剂治疗无反应的小鼠，在接受PRMT5抑制剂后，肿瘤更小，存活时间也更长。

成功地将反应迟钝的冷肿瘤变成热肿瘤，从而使免疫系统攻击对肿瘤的攻击能力增强。使用抑制剂来抑制PRMT5，或通过shRNA来敲低PRMT5表达，同可达到这种效果。

免疫检查点抑制剂的开发是晚期黑素瘤治疗领域的重要一步，它能让一半以上的晚期黑色素瘤患者的人多活5年以上时间。然而，仍然有相当多的患者对这种治疗方法具有抵抗力，因此继续开发出新的治疗方法，解除这一抵抗力。

在这项研究中，研究团队确定了两条被PRMT5抑制的细胞信号通路，使肿瘤逃脱了免疫系统监视。一个通路负责抗原呈递，另一个通路控制细胞因子的产生和先天免疫。这些通路共同决定了肿瘤从免疫系统逃逸的能力和程度。

因此，通过对PRMT5的抑制，可以使免疫系统原本监测不到的肿瘤（对免疫检查点治疗无反应）变得能够被免疫攻击且敏感。这一发现还可以扩展到其他对免疫检查点治疗无反应的肿瘤治疗中。

总体而言，该研究发现并确定了PRMT5通过两个不同的信号通路在肿瘤中发挥重要调控作用，帮助肿瘤细胞免疫逃逸，导致免疫检查点疗法无法发挥作用。

基于这一发现，抑制PRMT5可能会增强抗肿瘤免疫反应，让原本对免疫治疗抵抗的冷肿瘤变成热肿瘤，从而提高免疫检查点疗法的治疗效果，延长癌症患者生存期。

论文链接：

https://stm.sciencemag.org/content/12/551/eaaz5683.full

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