作者：博腾药业制剂研发中心 梅映昊 赵建
提起风险管理，大家首先想到是投行、证券、保险等金融领域，其实风险管理无处不在。生活中看似平凡的事务，其背后都有风险管理的影子。西游记其实就是一个很好的风险管理的应用实例，唐僧有四个徒弟，为什么只给孙悟空戴紧箍咒？取经途中紧箍咒的使用为什么会经历没有使用——经常使用——很少使用——彻底摘掉这一过程？在除妖打怪的取经路上，孙大圣为什么对有的妖怪一棒打死，有的就点到为止？孙悟空在除妖降魔的过程中有啥痛点和不足？这背后都有风险管理的逻辑和理论体系在支撑。近年来，随着QbD理念的深入人心，质量风险管理（QRM，Quality Risk Management）也越来越多地应用于制药行业，进行药物的开发、生产和质量管理，贯穿于药品整个生命周期。接下来我们将着重介绍质量风险管理（QRM）体系中涉及技术（工艺）风险和操作风险的评估系统——技术风险评价（TRA，Technical Risk Assessment），让读者更好的理解TRA的概念、工具和应用。风险的概念有两个方面，从传统的角度来看，风险是危害发生的可能性以及其严重程度，它仅仅考虑潜在的失败及其副作用。西游记中，妖怪都想吃唐僧肉，唐僧被吃就是风险。在现代药物开发过程中对风险有更深层的定义，风险是处方和工艺因素对关键质量属性（ICQAs和CQAs）的潜在影响及这种影响的不确定性。它着重考量的是影响药品ICQAs和CQAs的因素及这些因素如何影响ICQAs和CQAs。我们不像孙悟空火眼金睛，能够一眼辨别妖怪，但能利用风险分析的工具识别导致药品质量缺陷的因素，即解决“我们不知道我们不知道什么”的问题。随着开发活动的进行，知识水平不断扩展、对药品的理解力的不断加深，了解到与ICQAs和CQAs相关的各种因素之间的相互关系、交互作用以及它们是如何影响ICQAs和CQAs的，开发和实施有效的控制策略，风险就会逐步降低。在质量风险管理还有工艺稳健性评价中，最核心的就是TRA——技术风险评价， TRA是通过掌握足够的知识、事实、数据后，前瞻性地推断未来可能会发生的事件，通过风险控制，避免危害发生；有效的TRA可以对可能发生的失败有更好的计划和对策，便于对工艺参数（PP）有更多的了解，可以有效地识别关键工艺参数（CPPs），帮助项目组和管理者进行关键技术决策。TRA是在整个药品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对工艺风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。ICHQ9是质量风险管理QRM的纲领性文件，它定义了风险管理的三原则，即风险的评估、风险的控制和风险的审核。其中风险的评估又包括：风险的识别、风险的分析和风险的评价。质量风险管理（QRM）涉及的药品质量管理的方方面面，从供应商管理、物料控制、人员培训及资质，到设施、设备和公用系统的确认、验证和维护，再到工艺开发和验证、人员操作、法律法规、环境控制，直到最终药品检验放行，药品的销售等等，其中TRA涉及的就是QRM中最重要的技术（工艺和操作）风险。在PPQ之前以及生命周期管理中定期开展的TRA就是涉及从供应商管理到药品在市场中流通的全流程风险评价。所以TRA也适用于QRM的流程和体系。比如在西游记中，整个的风险管理体系包括：唐僧对徒弟们的管理，孙悟空除妖降魔的管理，猪八戒人际关系管理，沙僧搬运行李的管理等等，相当于整体框架的QRM管理，这些风险管理中，最重要的就是孙悟空降魔除妖的风险管理，其地位就像QRM体系中的TRA。
生产工艺是由一系列的操作单元按照一定的次序组成的，输入物料的变异性和工艺的变异性，都会导致成品和中间药品的变异。在排除处方风险影响的情况下， TRA的目的就是识别出对ICQAs和CQAs有显著性影响的关键工艺参数CPPs，在实验的基础上形成设计空间DS，并对其进行严格工艺控制，最终形成控制策略CS，以减少CPPs的变异性，从而最大程度的减少ICQAs和CQAs的变异性。除了控制CPPs的变异性，在商业化生产和生命周期管理中还应通过operational TRA持续识别出影响ICQAs和CQAs的GMP相关的变异性来源，如人(人员操作)、机（设备的维护保养，正确安装，参数设定）、物（原辅包的批内和批间差异性的控制）、法（生产工艺流程设计和优化）、环（环境温湿度、微生物控制等）、测（分析方法）。西游记中，最终目标是到西天大雷音寺（即药品目标质量概况QTTP），要取到真经、成佛、普度众生等（ICQAS和CQAS），一路经历九九八十一难（工艺步骤），降妖除魔，克服各种困难（CPP控制）。其中唐僧针对徒弟四人的管理可以看成是对CMAs的把控：针对孙悟空（API）能力强但爱闹事的特点（高风险项），给他戴了紧箍咒（控制策略），猪八戒（偏功能性辅料）贪吃好色但老实听话且具备一定降妖能力（中等风险项），沙僧、白龙马（一般辅料）本事不大但吃苦耐劳（低风险项）。这就是西游记中风险评估的背后逻辑，当然针对不同的阶段有不同的策略和应用，这个我们后面再做分析。第二篇：缘理——TRA的必要性以及TRA的常用工具
那么为什么要使用TRA呢？TRA能够解决那些痛点？
我们在进行药物开发工作时，比较通俗的做法是依靠团队成员，尤其是核心成员的知识和经验。但是所依靠的这些知识和经验往往只存在于核心成员的头脑中，无法显性化，而且这些知识和经验往往存在片面化和碎片化的问题。经过项目的打磨，一部分团队成员的知识结构得到完善和升华，但是无法传递给没有参加这个项目的其他人员，另一方面，即使是本团队的成员在面临一个新的项目时，也有可能掉入同样的知识陷阱。TRA可以作为一种知识管理的工具，它可以将隐性的知识显性化，并将这些显性化的知识进行结构化整理，继而通过统计学/可视化工具将结构化的知识可视化，可以解决上述一系列的痛点，通过TRA一系列工具的应用，达成在药品的生命周期中持续改善药品质量的目的。西游记中，孙悟空没有写下“除妖宝典”，这是他认知水平的局限性，但是其实他在脑海中已经不自觉的应用了一些TRA的方法和工具，如果能够形成体系，恐怕取经路上会更顺利一些吧。
- 短期目标：识别风险，主要是关键工艺参数(CPPs)。
- 作为隐性知识显性化、显性知识结构化、结构化知识可视化(可传承)的知识管理工具。
在生产过程中如果发生重大的偏差，会进行根本原因分析（RCA）并启动纠正及预防措施（CAPA），这是一种亡羊补牢的行为，可怕的是，有时候RCA无法找到根本原因，导致CAPA无效。而TRA是提前就把篱笆扎好，并不断加强篱笆的高度和坚固性，预防狼吃羊，并将这种可能性降到最低。所以TRA更具主动性，消耗的时间更少，效率也更高。以西游记为例，如果每次都是唐僧被抓走，妖怪还打不过，然后才去查妖怪的老底（RCA），然后搬救兵（CAPA）。这样虽然有效，但是费时费力，效率低下，如果能先期做好调查（风险评估），采取一定的预防措施（控制策略），孙悟空也会轻松很多吧。
1、风险识别工具有：
头脑风暴
Gemba（日语“现场”的意思）
IPO图
工艺定义图/工艺图
- 预先危害分析Preliminary Hazard Analysis(PHA)
- 失败模型和效应分析Failure Modes And Effect Analysis(FMEA)
- 错误树分析Fault Tree Analysis(FTA)
- 危害分析和关键控制点Hazard Analysis And Critical Control Points(HACCP)
- 危害操作分析Hazard Operability Analysis(HAZOP)
- 帕累托和帕累托风险权重分析Pareto And Risk Weighted Pareto Analysis
- 工艺流程图和风险优先数值Process Flow And Risk Priority Numbers（RPN）
- 超级鱼骨（含RPN原因和结果图）Super Fishbone
- 直方图和工艺产能Histograms And Process Capability
- 方差和假设检验ANOVA And Hypothesis Testing
- 变量研究Variation Studies, POV And REML
这些工具就像西游记中的各种方法（七十二变、一棒打死、搬救兵、搞结拜、偷偷溜走等等），针对不同的妖怪和难关采取不同的方法。第三篇：缘道——TRA的应用范围、实施阶段和实施步骤
TRA有不同的应用范围，它不仅可以应用于新药品的开发，也可以应用于已上市的药品。- 在项目启动的初始阶段，它主要是在文献资料、相关经验和对药品初步研究的基础上，通过处方风险评价和初步工艺风险评价，形成处方和小试工艺开发计划/方案。
- 在第二阶段，即小试完成转中试放大的阶段，处方已经确定下来，基于处方和小试工艺DOE实验的设计空间也已经形成，随着知识水平和对药品的理解力的提升，需要进行更新TRA，即基于QbD理念的TRA。它既是对处方和小试工艺开发的总结，也是对未来中试放大的展望和指导，这时候一方面可以确认开发初期被定义为的高风险项目是否已被降低为低风险；另一方面也可识别出开展中试放大/工艺放大的知识差距有哪些，以此为基础确定工艺放大的策略。
- 在第三阶段，即正式注册验证批/商业化大生产前，已经形成了较为有效的工艺风险控制策略，那么TRA则更侧重于操作风险评估，即药品如何与人员操作、生产设备、仪器装置、物料、包装、分析方法、以及GMP环境发生相互作用，即——人机料法环测，是对全面质量管理理论中的六个影响药品质量的主要因素的简称。人，指制造药品的人员操作；机，制造药品所用的设备，涉及到设备的维护保养，正确安装，参数设定等；料，指制造药品所使用的原料、辅料、包材的批内和批间差异性的控制；法，生产工艺流程设计和优化；环，指药品制造过程中所处的环境，涉及到环境温湿度、微生物控制等；测，指分析方法。
药品的技术转移，比如进口药品地产化；药品的变更，比如某一设备的变更；广义上讲，TRA实施包含：风险的识别；风险的分析与评价；风险的降低/接受与回顾；参数的评价；开发控制策略；执行控制策略。
这六个步骤，涉及一系列工具和方法，从而帮助对药品及生产工艺进行深入的理解。它贯穿于药品的整个生命周期中。西游记中，孙悟空有称霸花果山，拜师学艺，大闹天宫，被压五指山，保送唐僧西天取经等等不同阶段，即便是取经路上，也有团队的组建——磨合——分歧——团结等等不同的阶段。在不同的阶段，孙悟空的战略侧重点各有不同，做事方式也发生了变化。同样的，唐僧开始用紧箍咒管理孙悟空，一开始孙性情顽劣，紧箍咒经常使用（高风险），中期孙偶尔发作，用的次数减少（风险由高转中），后期孙比较自觉（风险由中转低），基本不使用了，最后孙成佛去除（达到零缺陷目标）。博腾制剂研发团队将陆续推出系列文章，话题涉及处方/工艺风险评价、设计空间、控制策略、PAR研究、DOE等统计学工具、根本原因分析、分析QbD、检测系统分析（MSA）、QbD在仿制药开发中的应用等实操内容，敬请期待！也欢迎读者朋友们多提宝贵意见和建议！欢迎朋友们出席，与赵总和~500位CMC精英当面切磋探讨！
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梅映昊毕业于中国药科大学，有超过15年制药研发的工作经验。加入博腾前，梅映昊曾经在药明康德、拜耳医药保健和赢创德固赛公司任职，在高技术壁垒的仿制药/改良型仿制药项目，特别在口服固体制剂——肠溶靶向/多颗粒给药系统/缓控释制剂领域有丰富的项目经验。
赵建先生，博腾股份子公司博腾药业制剂研发副总裁，中国药科大学硕士，拥有16年制剂研发经验，先后任职中美史克、葛兰素史克（GSK），主导了国内领先的CDMO公司研发中心建设和团队搭建，国内制剂CDMO业务的领先者和实践者，深谙制剂CDMO业务成功的关键要素。国内QbD理念应用的践行者，带领团队应用QbD理念完成超过30个创新药研发项目，其中7个进入后期商业化阶段，并负责过10余个仿制药研究项目。从业期间累计申请专利超过20个，已授权10余项。
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