肿瘤药物市场研发和BD - 挡不住的诱惑，躲不开的风险

“ IQVIA数据：2018年全球肿瘤药物市场增长率为12.9%，规模接近1500亿美元，已经连续5年保持双位数的增长率。其中肿瘤治疗性药物金额增长15.9%，辅助性用药金额下降1.5% ”

01诱 惑

全球近1500亿美元 (约1万亿RMB)的巨大市场，其中中国90亿美元 (650亿RMB），连续多年维持两位数复合增长率的高速成长市场，中国市场过去5年的复合增长率更是在20%以上... 

超级大蛋糕的诱惑，无人可以抵挡

全球肿瘤药物市场 - 2014 - 2018年

• 2018年，全球肿瘤药物市场同比增长12.9%，接近1500亿美元的市场规模。销量增长全部来自于这肿瘤治疗药物。肿瘤辅助药物的销量比2017年下降1.5% 
  
  
• 全球肿瘤药物主要销售贡献来自于美国，欧洲5强（英，德，法，意，西），以及日本这3个主要市场贡献了2018年全球肿瘤药物市场销量的75%，比2014年的73%还要高出2%
  
  
• 美国肿瘤药物市场规模从2013年的294亿美元增长到2018年的567亿美元。在这273亿美元的增加销量中，近190亿美元来自于2013年后批准上市的新药，其中PD-1和PDL-1合计贡献了93亿美元，CDK4/6抑制剂贡献了34亿美元
  
  
• 2018年，美国肿瘤药物市场约占全球销量的38% （567亿 VS 1500亿）
  

全球肿瘤药物市场预计在2023年达到2400亿美元销量

• 预计全球肿瘤药物市场将在接下来的5-10年中继续维持2位数字的复合增长率，在2023年达到 2300 - 2500亿美元的市场规模
  
  
• 肿瘤辅助药物市场的价值每年预计下跌3-6%，该领域已经几乎没有公司投资研究创新药物
  

中国肿瘤治疗药物市场快速增长

• 据IQVIA数据，中国2018年肿瘤药物市场规模约为90亿美元(630亿RMB)。由于在中国肿瘤治疗药物存在大量的医院外销量，业内估计中国2018年肿瘤药物市场已经接近RMB1000亿 （根据米内网数据，2018年中国肿瘤药物市场价值RMB998.95亿元，同比增长21.20%）
  
  
• 据IQVIA数据，中国2018年肿瘤治疗药物市场为63亿美元（占辅助+治疗药物总量70%），比2017年增长23.6%。同期肿瘤辅助用药规模下降10%，价值27亿美元
  
  
• 全球市场中，肿瘤治疗药物所占市场份额为85%，高于中国目前肿瘤治疗药物占比70%的状况。预计中国未来肿瘤治疗药物的份额会进一步接近全球趋势，辅助用药份额继续降低

02竞 争规模巨大且持续增长的肿瘤药物市场，让各路资本和天才的科研团队前赴后继的投入巨资和人力到研发之中
截至2018年底，全球一共有711家企业/机构投资，共计849个肿瘤治疗药物处于不同的临床研究阶段

• 711家企业/机构中，绝大部分是初创型药物研发公司（共626家），另外有29家大学/科研机构，28家年营业额超过50亿美元的大型制药公司(全球肿瘤治疗领域的TOP10公司都在这28家企业之列)，以及另外28家中型制药企业
  
  
• 在711家企业/机构中，有494家企业/机构的进入临床阶段的管线产品是清一色的肿瘤药物，其中包括463家初创型药物研发公司，22家大学/科研机构，7家中型制药企业，以及2家大型制药公司
  
  
• 在肿瘤药物研发管线处于临床研究阶段产品中，该领域的TOP10公司平均拥有14个在研药品，其他大型制药公司平均拥有6个在研药品。而中型制药公司只拥有平均2.3个在研产品，初创型药物研发公司的在研临床阶段产品仅为平均1.4个
  
  
• 全球年营业额超过50亿美元的33家大型制药企业中，有28家都涉及到了肿瘤药物研发

在研肿瘤药物中，超过90%是生物靶向药物和小分子靶向药物

截至2018年底，所有进入临床阶段的肿瘤治疗药物中，生物靶向药和小分子靶向药加起来超过90%的数量，其中

• 生物靶向药项目比2017年增加30%，达到427个，占比超过全部在研项目50%
• 小分子靶向药物在研数目仅比上年增加14%，数量为342个
• 10年前的2008年，生物靶向药项目只占全部肿瘤药产品管线的25.2%

除外以上由美国FDA下属药品评价和研究中心（CDER，负责小分子和抗体类药物）负责评审的这些在研项目外，还有98个归属美国FDA生物制品评估与研究中心（CBER）负责审评的 “新一代基因生物治疗产品 (Next-Generation Biotherapeutics, NGB)” 也处于不同阶段的临床研究之中，包括细胞治疗，基因治疗，核酸治疗，肿瘤疫苗... 等不同方案。其中，38%的在研项目是备受关注的CAR-T疗法

按照作用机理和靶点分类，最热门的研发中产品是肿瘤免疫治疗药物

• 目前处于Phase-I 和 Phase-II 的共有419个药物，共涉及到62个不同的作用靶点
  
  
• 目前处于Phase - III 和注册阶段的药物，共有23个产品，涉及9种不同作用机制。其中PD-1/PD-L1免疫点检查药物共9个，占比39%

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数据来源：Clarivate Analytics Cortellis, Feb 2019; IQVIA Institute, Mar 2019

03成 败

近年来，美国FDA下属CDER使用了“快速通道，优先审评，加速批准，以及突破性疗法认定”等4种监管途径来提高效率，加快新药的开发和批准，大大缩短了审查时间

2019年FDA批准的48种创新药物中，29个产品（60%）至少获得以上四大资格认定中的一种，其中17个获得快速通道资格，13个获得突破性疗法认定，28个获得优先审评资格，9个获得加速批准

在过去5年中 (2014-2019年），通过FDA审评上市的创新药物共220个，其中肿瘤治疗药物共58个，所占的比例高达26%

在获批肿瘤新药数量超过全部新药数量1/4的风光的背后，是 "一将功成万骨枯" 的残酷

仅仅在2018年，全球新开展的肿瘤药物临床研究项目就高达1130个！（含Phase I - III），其中Phase-I 研究项目410个，占据9大热门治疗领域 I 期临床研究项目的47%

从Phase I, 进入到Phase II，通过Phase III， 最终成功获批商业化的肿瘤药品，在2010-2018的9年间平均成功率仅仅在10%左右 （2018年的成功率约8%）

我们以2018年的不同临床阶段成功率来计算：
I期临床49%，II期临床36%，III期临床52%，III期成功后注册获批比例高达87%

每一步看起来的淘汰了好像都还比较温柔，可是一个项目从进入1期临床能最后过关斩将的成功几率只有7.9%! (=1*49%*36%*52%*87%）

此外，还有大量的无法计算的倒在I期临床大门之外的各种先导化合物....

平均而言，每个肿瘤新药在美国获批上市之日，已经距离其首个专利生效日过去10.5年，虽然比非肿瘤药物的平均15年好了很多，但留下的市场独占期都不一定能确保商业利润收回所有的前期投资

即便在拿到FDA审评通过的入门券后，全球上市也还长路慢慢

据统计，2013-2017年间全球共获批上市了54个肿瘤治疗原创新药，但直到2018年底仅有9个国家批准了其中一半以上的产品 (美国，德国，英国，法国，意大利，加拿大，西班牙，日本，澳大利亚）。地球上的两个人口大国，在注册和审评速度上远远滞后

2014-2019间FDA批准肿瘤治疗新药中国注册和批准状况 (截至2020年10月30日）

- 已批准产品14个，占比24%
在已批准产品中，中美批准时间差最短的是百济神州的“泽布替尼”，FDA批准时间2019-11-14，NMPA批准时间2020-06-02; 中美批准时间差最长的是日本Taiho的 “曲氟尿苷替匹嘧啶”，FDA批准时间2015-09-22，NMPA批准时间2019-08-29
大部分产品的中美批准时间差为3年左右

- 注册中产品33个，占比57%
注册中产品最难产的是Janseen的 “Trabectedin 曲贝替定 ” - 生产极为困难，首个来自海洋深处的抗肿瘤药物 (用于软组织肉瘤)。该药于2006年4月在中国提交注册申请，2017-11-07 在积水潭医院完成3期临床，此后一直没有下文。(该产品于2015-10-23获FDA批准)

- 未见注册产品11个，占比19%
未注册产品含Eli Lilly 公司的Olaratumab。该产品于2016-10-19在获美国FDA批准上市，用于软组织肉瘤。后来由于后续临床数据不佳，与2019-4-25宣布全球撤市

04机 会

纷纷扰扰的江湖，有欢呼，有泪水，有得有失....  有交易

虽然中国的肿瘤药物市场规模目前只占据全球市场的6%左右，但背靠肿瘤治疗药物超过20%的复合成长率，以及全球第二大药品市场的超强吸引力，以中国大陆/大中华区为目标市场的肿瘤药品授权交易一直风风火火

2019年后由于常规治疗药物集采规则对中国药品市场的影响，创新药物 (特别是创新肿瘤药物) 的授权引进更是吸引上百亿的资金。在2019年公开报道的123个涉及到中国/大中华区权益的BD交易中，标的产品明确含有肿瘤药物的有53起交易，占总交易数量的43%，标的产品处于从临床前到 Phase III的各个不同阶段。更详细的介绍请移步本号早期的文章 2019年中国医药行业600亿的 License in交易，买买买的狂欢

这53起交易中，金额最高的是交易时处于III期临床的Sacituzumab单抗，交易双方为美国的Immunomedics (许可方) 和 总部位于新加坡/主要业务在大中华区的Everest Medicines (云顶医药)，授权区域为大中华区, 韩国和某些东盟国家，交易首付款6500万美元，总交易金额最高可达到8.35亿美元 

- 2020年4月22日，美国FDA首次批准了Sacituzumab govitecan（商品名Trodelvy™）用于治疗转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）

- 2020年1月，交易被授权方Everest Medicine 通过其国内关联公司 “云顶药业（苏州）有限公司” 在中国提交临床申请并获批临床

另一方面，投身于肿瘤药物研发的700多家企业和机构中，除去60家大中型制药企业以及数量不多的初创型医药研发头部公司，也许超过600家公司都清楚自己很难笑到最后。在某个合适的阶段把自己的宝贝卖个好价格，是再合适不过的商业策略

作为一个没有资金的吃瓜BD，本药师只能默默的想象这个瓜该怎么吃

暂时远离传统的大中型制药企业。这些年销量几十亿美元的大佬不差钱。无论是买或卖，他们的报价都高的惊人

初创型研发公司的项目是宝库，但必须要有可以慧眼淘宝的BDer帮忙张罗，才有成功的希望。但无论如何，千万别把希望抬的太高，毕竟一个项目从临床前走到最后成功商业化的几率不过1%

如果你是激进的投资方且有不错的研发团队支持，也许可以把眼光放在临床前或 Phase I 的产品，这样的项目拿下中国大陆的授权首付一般也就几百万美元。从概率论出发，投资10-20个项目最终总会有一个成功

如果不是那么财大气粗，且想稳妥行事，那还是把目光盯住些处于 Phase II 的产品更靠谱些。不过Phase II 里面的好项目能不能在你下手前还Available, 要靠天时，地利，人和...

至于Phase III 中的精品，要么早已名花有主，要么对合作伙伴精挑细选...

当然，决策的时间点越靠后，项目的确定性越高... 还是可举几个成功栗子的.... 

在2014-2019年FDA批准的共58个创新肿瘤治疗药品中，只有9个产品不是由那些名字都如雷灌耳的大中型制药公司主导 (下表中列出8个产品，剩下一个是中国百济神州公司的，后面单独说）

公司	产品	FDA批准时间
United Therapeutics Corporation  (UTC)	Dinutuximab	2015/3/10
Clovis	Rucaparib	2016/12/19
Puma Bio	Neratinib	2017/7/17
Kite Pharma	Axicabtagene  Ciloleucel	2017/10/20
Agios	Ivosidenib	2018/7/20
Verastem	Duvelisib	2018/9/24
Stemline	Tagraxofusp-Erzs	2018/12/21
Karyopharm	Selinexor	2019/7/3

在这8个产品中，有3个产品在中国都拥有了自己的Business Partner，而签约的时间都算不上早

2018年5月，德琪医药(AntenGene) 宣布与美国 Karyopharm Therapeutics公司合作进行四款化合物的合作开发，包括三款处于不同临床研发阶段的SINE XPO1 拮抗剂：Selinexor、Eltanexor、Verdinexor；及一款PAK4 和 NAMPT双靶点抑制剂KPT-9274，在大中华区(中国大陆，香港，台湾和澳门)，以及部分亚太其他国家或地区的临床开发，生产和商业化 

 2019年7月3日，Selinexor获得FDA批准上市。该药在中国的注册申请由德琪（浙江）医药科技有限公司于2018年11月26日向CDE提交

2018年1月，北海康成宣布与美国Puma Bio（NASDAQ: PBYI）签署了在中国大陆、台湾、香港和澳门开发和商业化NERLYNX®（Neratinib 来那替尼）的独家许可协议。具体交易金额不详。随后北海康成在中国提交了该药的注册申请，并于2020年4月27日获NMPA批准上市

2018年9月，在Duvelisib获得美国FDA审批通过的数日之前，石药集团（CSPC）宣布与美国的Verastem Oncology 达成一项独家许可协议，获得授权在中国开发和商业化 Copiktra（Duvelisib）用于治疗所有肿瘤适应症的独家权利。Verastem将收到来自石药集团1500万美元的预付款，同时有资格获得总额3000万美元的额外开发里程碑付款，以及基于Copiktra在中国市场销售的潜在销售额里程碑款以及两位数的特许权使用费。 

 2019年5月8日，石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司向CDE提交Duvelisib注册临床申请

而另外50个持有人为大中型制药公司的肿瘤药品，在中国的注册/商业权益全部都是通过自己的在华子公司运作，暂未发现与国内公司的许可交易

*唯一的例外是GSK的Niraparib，该药由小型研发公司TESARO开发，中国再鼎医药于2016年9月与TESARO签订授权协议获得大中华区持有人权益。此后TESARO于2018年12月被GSK收购，但Niraparib大中华区权益人依然为再鼎医药，并与2019-12-16被NMPA批准在中国上市销售

05后 记

写的累了，再啰嗦的记录几组数字，和一些值得记忆的事，作个莫名其妙的收尾

• 2014-2019年FDA批准的58个肿瘤新药中，有15个大分子生物药，2个CAR-T治疗产品，41个小分子靶向药。虽然目前在研的大分子生物药项目总数增长迅速，但小分子靶向药获批数仍然领先
  
  
• 58个产品中，实体肿瘤治疗药物34个，血液肿瘤治疗药物24个。考虑到实体肿瘤的部位和种类远多于血液肿瘤，感觉实体肿瘤的治疗突破仍然前途漫漫
• 适应症为 “组织不确定癌” 的产品获批 (依据基因变异情况而非传统的肿瘤发生部位方式去批准新药适应症)，是肿瘤药审批上的突破性事件
  
  - 2017年，FDA批准默克公司的PD-1抑制剂 Keytruda（Pembrolizumab,帕博利珠单抗）可用于“any unresectable or metastatic solid tumor with DNA mismatch repair deficiencies or a microsatellite instability-high state ”。这是第一个获批 “组织不确定癌” 为适应症的产品
  
  - 2018年11月和2019年8月又分别迎来了第2个和第3个这样的药物，即Loxo Oncology与Bayer合作推出的Vitrakvi (Larotrectinib, 拉罗替尼)用于NTRK（neurotrophic receptor tyrosine kinase）基因融合的各种肿瘤，以及Roche的号称 “新一代广谱抗癌药，覆盖19种病理肿瘤类型” 的 Rozlytrek (Entrectinib,恩曲替尼), 用于治疗携带NTRK1 / 2/3或ROS1基因融合的局部晚期或转移性实体肿瘤
  
  
• 2017年，FDA还批准了无法归类到小分子和大分子（蛋白）药物中的新型药物：细胞治疗（CAR-T）的代表，Novatis 的Kymriah和 Gilead的Yescarta，二者均为嵌合型抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR) 的T细胞，是由患者自身的T细胞经改性后重新注入人体用以治疗癌症
  
  
• 2019年11月14日对于中国新药研发行业来说是具有重大意义的一天。百济神州开发的BTK抑制剂 Brukinsa (Zanubrutinib, 泽布替尼)获得FDA加速批准，治疗套细胞淋巴瘤患者。这是获得FDA批准的首个(也是目前唯一一个)中国原研抗癌药。在支持Brukinsa获批的两项临床试验中，名为BGB-3111-206的多中心2期临床试验是在中国进行的临床试验。从这一试验中获得的疗效数据，与全球性2期临床试验中获得的数据一起，支持Brukinsa的加速获批。Brukinsa的批准，代表着FDA对在中国进行的高质量临床试验数据的认可

最后，上一张2014-2019年FDA批准的肿瘤治疗新药及中国注册/审评状态全家福

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