ASH｜礼来公布BRUIN临床试验数据，LOXO-305能否在BTK抑制剂中脱颖而出，抢占Ibrutinib市场？

鱼丸药时代 2021-12-13

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一代BTK抑制剂的较量尚在进行中，二代BTK抑制剂们已经携临床试验数据开始了暗中角力。备受瞩目的二代BTK抑制剂之一LOXO-305于近日亮相2020 ASH年会，对外公布了其在名为BRUIN的1/2期临床试验的最新数据。

根据礼来官方公布的数据显示，截止2020年9月27日，共有323名患者参与了BRUIN试验，其中170位CLL/ SLL（慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤）患者，61位MCL（套细胞淋巴瘤）患者，26位WM（华氏巨球蛋白血症），66位其他B细胞淋巴瘤患者。

LOXO-305在MCL和非霍奇金淋巴瘤中的表现

在56位可评估疗效的MCL患者中，29位患者产生了应答，其中14位患者完全缓解（CR），15位患者部分缓解（PR），总体缓解率（ORR）为52% (95% CI: 38-65)。在先前接受过共价BTK抑制剂治疗的52患者中，ORR也达到了52% (95% CI: 38-66)。

在19位可评估的华氏巨球蛋白血症患者中，13位患者产生了应答，其中9位患者PR，4位患者为轻微缓解（MR），ORR为68% (95% CI: 44-87)。先前接受过共价BTK抑制剂的13位患者中，ORR为69% (95% CI: 39-91, 5位患者为PR, 4位患者为MR)。

在8位可评估疗效的滤泡性淋巴瘤患者中，有4位患者产生应答。

在8位Richter综合征患者中，有6位患者产生应答，ORR为75%。

在剩余的39位可评估疗效的患者中，有8位患者产生应答，其中6位为DLBCL（弥漫大B细胞细胞瘤）患者（6/25），2位为MZL（边缘区淋巴瘤）患者(2/9)。

LOXO-305在CLL和SLL中的表现

在所有剂量水平下，共有139位CLL/SLL患者的疗效可评估，其中88位患者产生应答（包括69位患者为PR，19位患者为PR-L），45位患者为SD，1位患者为PD，5位患者在首次评估前就已终止并且被认为是NE。因此，ORR为63%(95% CI: 55-71)且在各亚组中一致。

在121位疗效可评估的、接受过BTK抑制剂治疗的患者中，ORR为62% (95% CI: 53-71)；而在接受10个月或以上随访的患者群体中，ORR达到84% (21/25)。，这种随着时间推移而加深的反应与其他BTK抑制剂是一致的，这表明LOXO-305的总体疗效将通过进一步的随访继续增强。
因疾病进展而停止使用共价BTK抑制剂的患者的ORR(67% [53/79])与因毒性或其他原因停药的患者的ORR (52% [22/42])相似。
BTK C481突变患者的ORR (71% [17/24])与未出现该突变患者的ORR相似(66% [43/65])。
在曾接受过化学免疫治疗、共价BTK抑制剂以及BCL-2抑制剂的患者中，ORR为69% (27/39)。
在曾接受过所有5类可用的CLL/SLL疗法（包括化学免疫疗法、共价BTK抑制剂、BCL-2抑制剂、PI3K抑制剂）患者中，ORR为58% (7/12)。
在28位17p缺失或TP53突变或两种情况都存在的患者中，ORR为79% (22/28)。

截止礼来公布相关数据，88%的患者仍在使用LOXO-305。疗效可评估的CLL/SLL患者的中位随访时间为6个月。在88位产生应答的CLL/SLL患者中，除去5位外，其余患者仍在接受治疗。随访时间最长的应答患者在17.8个月的时候仍在接受治疗。

LOXO-305在BRUIN试验的安全性

在323位参与BRUIN试验研究的患者中，在不归因的情况下，最常见的不良反应为疲劳（20%）、腹泻（17%）和挫伤（13%）。此外，与BTK抑制剂相关的两种不良事件（心律失常和出血）发生率很低，分别为2例及1例，研究者认为这些不良事件与LOXO-305无关。与药物相关的不良事件（剂量中断、减少、永久停药）的发生率分别为8%、2.2%以及1.5%。未出现剂量限制性毒性，未达到最大耐受剂量（MTD）。

LOXO-305的下一步计划

BTK这个靶点问世已经快接近30年时间了，但截止到2020年12月8日，全球范围内共计4款BTK抑制剂获得监管机构批准，分别是强生和艾伯维的ibrutinib（依布替尼）、阿斯利康acalabrutinib（阿卡替尼）、百济神州的zanubrutinib（泽布替尼）以及小野制药和吉列德合作开发的tirabrutinib。

已上市的4位玩家将重心放在了血液肿瘤领域，造成该领域竞争激烈，销售额方面也出现了非常明显的悬殊。率先上市的ibrutinib牢牢占据着BTK抑制剂销售额第一的宝座，截止2020年Q3，ibrutinib的年销售额达到了94.21亿美元，可能会在2020年突破100亿美元大关。

图片来源：参考资料3

试问，百亿级的销售额，谁不想要呢？

在对外公布相关数据的同时，礼来也公布了其对于LOXO-305的开发计划“BRUIN MCL-321”——其将会在2021年第一季度展开针对复发性难治性MCL的3期头对头临床试验。该试验将会对比LOXO-305与现有共价BTK抑制剂（ibrutinib,、acalabrutinib 和zanubrutinib）在治疗复发性难治性MCL的初治患者中的效果。

对于LOXO-305这个药物，Loxo Oncology首席医学官David Hyman博士表示；“LOXO-305旨在克服现有BTK抑制剂的局限性。我们相信有前景的有效性及耐受性数据能够证明其有潜力成为MCL患者重要的治疗选择。此外，我们非常期待在明年年初开展的针对MCL患者的3期试验，以证明LOXO-305相较于共价BTK抑制剂的优越性。”

LOXO-305已经跃跃欲试，想在接下来的3期试验中与前辈们一较“高下”。究竟结果如何，药时代将持续跟踪，及时为您的报道。

参考资料

1、https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/loxo-oncology-lilly-announces-updated-data-phase-12-bruin-0

2、https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/loxo-oncology-lilly-announces-updated-data-phase-12-bruin

3、https://mp.weixin.qq.com/s/86Af-lK0gFHuY0GbxUZHPQ