依沙佐米神助攻，提升ALK/TP53突变患者疗效

非小细胞肺腺癌是肺癌中一个比较大的亚型，占比接近50%。在这个亚型中，年轻不吸烟的女性患者常出现ALK融合基因突变。

ALK基因突变也被称为钻石突变，因为这个群体有比较多的靶向治疗药物，很多患者生存期达到5年以上，但是也有部分患者很快就出现耐药。

部分临床研究和实践表明，TP53基因突变的存在会显著影响ALK靶向药物的疗效，让患者的生存期缩短，有什么办法改变吗？今天给大家解读一篇最新的研究。

TP53基因突变的情况下，使用什么治疗措施可以逆转？

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TP53基因突变显著影响靶向药物疗效

TP53基因是一个很著名的基因，这个基因的突变频率很高。

由于这个基因是一个抑癌基因，因此很难说有一个靶向药物来将这个基因的功能从“突变”变为“不突变”。

图1 使用ALK靶向药物的肺癌伴随基因突变

如上图所示，在使用ALK靶向药物的患者中，不管是阿来替尼还是克唑替尼，都可以发现比较高频率的TP53基因突变，突变频率高达25%。

目前一些研究报道，TP53基因的突变与患者使用ALK靶向药物的疗效差有关。

图2 TP53基因突变影响靶向药物疗效

研究者在选择性接受ALK靶向药的非小细胞肺癌中研究了预后与TP53基因的关系，如上图所示。

如果患者存在TP53基因突变，则使用ALK靶向药物的无进展生存期仅为11.7个月，而TP53基因没有突变的患者。

使用ALK靶向药物的中位生存期尚未达到（是大于23.6个月）。这个区别可以说是差了好几倍。

主要的原因是TP53基因是促进细胞凋亡的，阿来替尼靶向药物使用之后将让癌细胞发生凋亡。

由于TP53基因功能的缺失，肿瘤细胞不再进行凋亡。表现为对靶向药物的耐药，患者预后较差。

面对无可奈何的TP53基因，难道我们一点办法没有嘛？

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依沙佐米来助攻，与ALK抑制剂协同增效

为了解决TP53基因突变所导致的靶向药物疗效差的问题，研究者进行了一系列实验。

最后锁定了蛋白酶体抑制剂依沙佐米（ixazommib），这药物是首个治疗多发性骨髓瘤的口服药。

2015 年11 月美国FDA 批准其联合来那度胺以及地塞米松，用于既往已接受过至少一种治疗方案的多发性骨髓瘤（MM）的治疗。

在国内也有患者使用这一药物，因此这个药物对大家并非是遥不可及。

由于相应的分子细胞学专业性问题，在这里就不给大家讲述太多的专业和学术方面的信息。

我们只看看结果，是否管用。

图3 依沙佐米联合艾乐替尼增强治疗效果

如上图所示，试验结果表明。如果将蛋白酶体抑制剂依沙佐米与ALK靶向药物阿来替尼组合起来，可以看到肿瘤的病灶体积显著缩小。

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启示

需要注意的是，上面提到的用药组合是体外实验，具体到临床中可能还需要时间。

对于患者来说，可能是等不及的。尤其是通过二代基因测序发现有TP53基因突变，正在使用靶向药物的患者。

但是这里有几个问题：

1、 伊沙做米药物能找到，但是具体药物使用计量不是那么清楚，不能随便用。需要咨询医生，以及参考研究文献。

文章下面也有参考文献，患者或家属也可以自己研究。

2、 本文研究了ALK突变的患者，如果存在TP53基因突变，使用依沙佐米的助力。

对于EGFR、MET、ROS1等驱动基因突变的患者来说，TP53基因也是有很高的突变频率，使用靶向药物让癌细胞凋亡也经过TP53这一关。

那么是否通过依沙佐米也可以与靶向药物组合来用呢？

这些疑问欢迎大家在癌度APP的非小细胞肺癌关爱营一起探讨、交流。

注意！今天跟大家分享的最新研究报道，都还没有实际运用到临床，但是都具有一定的文献数据支撑，更新、更快、更通俗易懂是癌度内容的特点。

实际运用时，一定要得到临床医生的支持。

愿我们早一点降服肿瘤。

声明：本资料中所涉及的信息仅供参考，请遵循医生或其他医疗卫生专业人士的

参考文献

Azusa Tanimoto, et al., Proteasome inhibition overcomes ALK-TKI resistance in ALK-rearranged/TP53 mutant NSCLC via Noxa expression, Clin Cancer Res, 2020;

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