基于BCMA靶点的CAR-T及双抗的悲喜二重奏

— 前言 —

2021年6月24日，艾伯维（AbbVie）和Teneobio公司共同宣布，艾伯维将行使其独家选择权，收购Teneobio旗下子公司TeneoOne及其主打在研产品——靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的双特异性抗体疗法TNB-383B。

一时间将大众的注意力重新吸引到命运多舛却又给人无限期望的基于BCMA靶点的治疗多发性骨髓瘤（MM）的CART及双抗赛道上。

BCMA/CD3双抗的临床进展

作为血液系统仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液学恶性肿瘤，多发性骨髓瘤（MM）的复发和难治性一直是医学上的难题。随着细胞疗法对于血液肿瘤的成功探索，基于BCMA靶点的CAR-T疗法在复发或难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）患者上的临床试验也逐步增多，并有产品成功上市。

2021年3月26日，施贵宝和Bluebird共同研发的CAR-T细胞治疗产品Abecma®正式被FDA批准上市，适应症为治疗之前至少接受过三种治疗（免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体）的复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）成人患者。这是首个获FDA批准上市的靶向BCMA的CAR-T疗法。

与CAR-T疗法开始尝试在实体瘤上寻求突破之际，基于BCMA靶点的双抗，也开始尝试在多发性骨髓瘤上获得进展。主要在研的双抗为BCMA/CD3双特异性抗体，该领域，有振奋人心的利好，也有令人扼腕叹息的失利。

2021年6月1日，强生旗下公司杨森宣布，FDA授予BCMA/CD3双特异性抗体teclistamab治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）的突破性疗法认定（BDT）。这是teclistamab既获得EMA授予的PRIME(优先药品)指定后的又一利好消息。

在今年的2021 ASCO大会上，teclistamab在RRMM患者中的1期研究结果也进行了更新（摘要号：8007），根据IMWG标准评估疗效，ORR为65%；58% 的患者达到 ≥ VGPR，30% 的患者达到 ≥ CR，结果令人振奋。

不幸的是, 作为辉瑞布局IO2.0时代的重磅在研产品Elranatamab (BCMA/CD3双抗), 却遭受重创。Elranatamab治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的注册性 Ⅱ 期临床试验 (NCT04649359) 因为发生3例外周神经损伤事件而宣告暂停患者招募。

辉瑞对Elranatamab曾寄予厚望。在I期试验阶段，Elranatamab也曾表现出非常大的潜力。在第62届ASH年会上，辉瑞公布了Elranatamab治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）I期研究（NCT03269136）数据。在剂量递增过程中，未观察到任何皮下剂量水平（每周80-1000μg/kg）的剂量限制性毒性。在最高剂量水平下，有83%的患者实现临床应答。基于此良好的数据表现，Elranatamab已被FDA授予快速通道资格（FTD）。如若II期数据不错，即有可能获批上市。此时暂停患者招募，对于辉瑞在肿瘤免疫领域的拓展，无疑是巨大的打击。

由此可见，在RRMM领域，BCMA/CD3双特异性抗体的进展要远落后于CAR-T，但从机制上来讲，BCM和CD3的靶点选择还是非常合理的，我们接下来具体介绍这两个靶点。

BCMA与MM

图1 MM细胞表面的有效靶点 ^[1]

选择靶向BCMA/CD 3双靶点，又以多发性骨髓瘤（MM）为适应症，还是比较稳妥的选择。上图可知，BCMA (B细胞成熟抗原) 广泛存在于MM细胞表面，近年来已成为MM和其他血液系统恶性肿瘤的一个非常热门的免疫治疗靶点。目前，针对BCMA开发的免疫疗法超过20种，主要分为3类：嵌合抗原受体T细胞疗法、双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC），可谓是涵盖了当下药物研发的主要形式。

图2 以BCMA为靶点的MM潜力免疫疗法 ^[2]

前文有提到，Abecma也成为全球第五款上市的CAR-T产品，从而有效确证了BCMA靶点的成药可能 ^[3]。

而CD3是双抗药物研究的主要靶点^[4]。之所以设计成BCMA/CD 3型双抗，目的应该是一边结合T细胞上的CD3受体，一边结合MM细胞表面高表达的BCMA，将CTL募集到肿瘤细胞附近以达到杀灭作用。但体内广泛表达的CD 3抗原，是否会被过度激活，从而引起自身免疫应答，从不少双抗在研产品披露的数据来看，应该是难以避免的。

图3 在研双抗靶点网络图 ^[4]

此前，就有相当多的文献报道[5]，以CD3为靶点的双抗，如若双抗中CD3抗体这端与CD3抗原的亲和力太强，会过度的激活人体的免疫T细胞，继而诱导细胞因子释放综合征（CRS），存在安全性风险。

不知此次辉瑞的Elranatamab临床II期试验出现3例外周神经损伤事件，是否与过度激活体内的CD3抗原有关。相信Elranatamab的失利，也为其他在研BCMA/CD 3双抗产品敲醒了警钟，如何在保证足够的有效性基础上，将免疫不良反应降到最低，是BCMA/CD 3双抗研发成功的关键。

图4 以BCMA为靶点的MM潜力免疫疗法 ^[2]

目前，除了强生和辉瑞，还有多家企业布局RRMM领域的双抗赛道，期望能够有所突破，更好的惠及临床患者。

参考文献：

[1] https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.12.004.

[2] https://doi.org/10.1080/14712598.2019.1641196.

[3] Samur, Fulciniti, Aktas Samur et al . NatCommun (2021) 12 (1), 868.

[4] Antibody Therapeutics, 2020, Vol. 3, No. 1 18–62. doi:10.1093/abt/tbaa003.

[5] https://doi.org/10.1179/102453309X12583347113537.

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