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（一）三“鼠”大闹科创板成空，港交所喜迎“小鼠第一股”（二）Biotech+CRO混合型公司，一个横空出世的新物种？（五）千鼠万抗——一个开源、开放的新药研发平台和宏伟计划（六）一个正宗又另类的18A公司，会是令港交所分析师头疼的难题吗？（七）假以时日，这个新物种能否成长为中国的再生元（Regeneron）？
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三“鼠”大闹科创板成空，港交所喜迎“小鼠第一股”
2021年7月28日，《三“鼠”大闹科创板》一文受到业界的关注。文章指出：来自江苏的集萃药康、来自上海的南模生物和来自北京的百奥赛图这三家提供动物模型及服务的公司纷纷冲击科创板。6月30日，集萃药康科创板IPO招股书公开，拟募资8.2亿。7月29日，南模生物科创板IPO成功过会。今年2月，百奥赛图曾与中金公司签署上市辅导协议，原计划5月完成上市辅导工作并冲刺科创板。可谓是三“鼠”蓄势待发，欲争“小鼠第一股”。可是，2021年8月29日，百奥赛图港股IPO招股书公开，这意味着，三“鼠”大闹科创板这一出大戏只能是一个传说了。研究对比一下三家公司官网、招股书的简介，可以得到一些提示。江苏集萃药康生物科技股份有限公司成立于2017年，是一家专业从事实验动物小鼠模型的研发、生产、销售及相关技术服务的高新技术企业，基于实验动物创制策略与基因工程遗传修饰技术，为客户提供具有自主知识产权的商品化小鼠模型，同时开展模型定制、定制繁育、功能药效分析等一站式服务。上海南方模式生物科技股份有限公司成立于2000年9月，始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，专业从事遗传修饰动物模型的研发、饲养繁育和分析检测，致力于为全球高校、科研院所、医院、制药企业提供全面、便捷、专业的模式生物技术服务和模型资源。百奥赛图（北京）医药科技股份有限公司成立于2009年，是一家创新技术驱动新药研发的国际性生物技术公司，以专注技术创新、持续新药产出、守护人类健康为使命，致力于成为全球新药发源地。公司致力于开发出满足患者需求的创新型抗体药物，聚焦肿瘤、自身免疫、代谢及抗感染等多个疾病领域，充分利用独特的创新药物开发优势，目前管线包含单克隆抗体、双特异性抗体、ADC药物等在内的十多个在研产品。可见，三家都是高科技生物技术公司，区别之一是前两家都是提供实验小鼠等动物的研发、生产、销售及相关技术服务的企业，而百奥赛图致力于成为全球新药发源地，以新药研发为主营业务。虽然起点都是“小鼠”，但是目标却不一致。既然业务及公司定位不同，选择不同的上市平台也就合情合理，可以理解了。这也意味着，三“鼠”大闹科创板成空，港交所将迎来“小鼠第一股”。基于公司自主研发的创新性全人抗体小鼠带来的差异化优势和公司扎实的技术研发实力，百奥赛图也很有可能是港交所上特色鲜明而“独树一帜”的唯一股。
02
Biotech+CRO混合型公司，一个横空出世的新物种？
和新药密切相关的公司大致分为三类，第一类是以恒瑞医药为代表的传统药企；第二类是以百济神州为代表的创新型生物技术公司；第三类则是越来越受到资本市场青睐的CXO公司，包括CRO、CDMO、CSO等。第一类和第二类是人们常说的研发公司，即“挖金者”。第三类则是服务性公司，即“卖铲方”。2019年12月26日，药时代转载发布百奥赛图公司创始人沈月雷博士撰写的文章“CRO公司正在走向新药研发的台前”，这篇文章当时作为一篇奇文而刷屏，引起行业的关注和热议乃至争议。文中沈博士指出“CRO公司，尤其是从事早期新药研发的CRO公司，从幕后走向台前，将是一个趋势，CRO和Biotech的界限将变得模糊。” 2020年3月份，“千鼠万抗”计划启动，打响了百奥赛图升级为Biotech的第一枪。同年9月，百奥赛图宣布合并“兄弟公司”祐和医药，一家临床阶段创新型生物医药研发企业，祐和医药作为百奥赛图全资子公司及临床开发平台而继续运营。紧接着，百奥赛图宣布完成9.7亿元D+轮融资，全力推进“千鼠万抗”计划的实施，这是继百奥赛图合并祐和医药后的又一里程碑事件。目前升级发展中的百奥赛图的主营业务包括三个部分，（1）抗体创新药的研发；（2）创新性动物模型出售；（3）基于公司自主研发模式动物的药理药效等CRO服务。也就是说，今天的百奥赛图是一家Biotech+CRO的混合型公司，是一个“新物种”。这个制药界“新物种”在过去十二年里一直在布局，在积累，在进化，沿着药物研发的链条从上往下延伸，一步步搭建起从靶点发现到临床开发的全链条，为了一个不变的“诗和远方”：成为全球新药发源地。
“新药研发，机理先行”，这是当下新药研发界普遍遵循的一个原则。具体流程就是：通过大量文献调研确定一个靶点，先做系统细致的作用机制研究来确认靶点，在作用机理的指导下开展抗体发现，之后才开展以小鼠为先锋和代表的动物实验来验证作用机理。但这种传统的药物筛选模式也会存在所选择的靶点的作用机制和筛选出的药物分子有可能是片面的问题，无法代表体内实际发生的情况。基于长期的思考和自身的优势，百奥赛图挑战传统，以终为始，提出了evidence-based规模化抗体新药研发概念。其实这不是一个新的概念，青霉素、阿司匹林、二甲双胍等药物的发现都是基于evidence，而不是机理，即使最近几年极其火热的PD-1抗体，随着科学研究和临床应用的持续开展和深入，新的作用机理在实践中不断涌现出来。百奥赛图认为，既然动物体内安全性和有效性是一个最主要的指标，为什么不一开始就跳过体外研究，直接进入体内，让小鼠做裁判呢？直接以动物体内药效数据作为依据，通过大规模的体内药效筛选确定出可以进入人体临床开发的药物分子，这样不是更加直接而高效吗？这个想法很多企业、很多新药研发者都有，但没有金刚钻揽不了瓷器活，这个金刚钻就是完备高效的创新性动物模型、足够的动物生产供应以及高通量的动物体内药效实验平台，而百奥赛图恰恰手握这个金刚钻。基于过去十几年的技术积淀，百奥赛图终于“打通任督二脉，集齐十八般兵器”，业务板块日臻完善，包括基因编辑、动物生产、抗体发现、药理药效研究和临床开发。公司把这些过去对外提供产品和服务的内容和环节整合为一体化研发体系，实现了通过高通量体内药效评价来快速筛选抗体药物这一目标。
图 1：百奥赛图evidence-based研发模式（来源：百奥赛图招股书）
以百奥赛图自主开发的YH003项目为例，这是国内第一个进入临床II期的CD40抗体药物。百奥赛图团队在前期开发上采取了自主研发的高通量体内药效研究并结合体内毒副作用考察的筛选策略，将多种肿瘤细胞接种在CD40人源化转基因小鼠上构建syngeneic肿瘤模型，然后注射不同的先导抗体分子观察对肿瘤生长的影响，从而科学地评估候选药物在动物体内的安全性和抑制肿瘤的有效性，快速在小鼠体内筛选到完全抑制肿瘤生长，同时又没有肝毒性等副作用的单克隆抗体。最终确定的临床候选药物显示出比对照品更出色的安全性和有效性。通过小鼠临床前试验来判断靶点的优质与否，以及哪个抗体效果最好，然后再推进到人体临床试验，新药的安全性、有效性、研究转化率等方方面面都有了更实际的保证，还可以节省大量的资源。百奥赛图自主管线临床研发的优异数据，以及“千鼠万抗”不断得到药企认可并达成合作，都充分印证了这一点。
图 2：百奥赛图与华润生物医药战略合作（来源：百奥赛图官网）
百奥赛图合并祐和医药后全面扩充自身新药临床开发能力。根据招股书显示，目前公司已构建了针对十多个靶点的自主研发产品管线，重点布局肿瘤领域、自身免疫、抗感染等领域。现阶段四个研发产品分别获取了美国、中国和澳洲的临床批件，其中两个研发产品已进入全球临床II期，两个研发产品进入澳洲I期临床。百奥赛图已向荣昌生物授出Claudin 18.2抗体（YH005）许可，用于研发潜在同类最佳ADC 药物亦称为RC118。RC118已获得TGA批准在澳大利亚进行临床试验。此外，百奥赛图已向启德医药授出PD-L1抗体许可，用于联合研发YH011，其有可能成为治疗实体瘤的同类最佳双功能分子。图 3：百奥赛图研发管线（来源：百奥赛图招股书）
百奥赛图现有的研发管线包括十多款产品，大致可以概括为两大赛道：单抗赛道和双抗赛道。单抗赛道内：在研项目YH003（CD40）、YH001（CTLA-4）的研究进展在国内领先，YH002（OX40）也处于国内第一梯队。双抗赛道内：YH008（PD-1/CD40）、YH006（CTLA-4/OX40）、YH010（PD-L1/IL12）等都走在全球研发前沿，有望成为各自领域的基石。YH003为国内首个进入临床II期阶段的CD40抗体药物，与抗PD-1单抗药物联合使用，YH003在小鼠体内对多种肿瘤模型都表现出了强大的抗肿瘤效果。小鼠药效学研究表明，YH003显著增加了肿瘤浸润细胞中的抗肿瘤T细胞的比例。重要的是，不管是在小鼠还是食蟹猴的体内，YH003即使是在很高的剂量下，仍体现了很好的安全性。YH003已开始国际多中心II期临床研究，同步在中美澳等地进行临床试验。YH001是一款以CTLA-4为靶点的人源化IgG1单克隆抗体，通过提高机体自身针对肿瘤细胞的免疫反应，强化肿瘤微环境中调节性T细胞（Treg）的去除，从而达到治疗多种肿瘤的目的。临床前研究结果显示YH001药效显著优于Ipilimumab (Yervoy®)。YH001联合君实生物抗PD-1单抗已进入II期临床研究阶段，I期剂量递增研究展示出了YH001良好的安全性及耐受性，有望成为Best-in-class。此药物临床开发策略同样为国际多中心试验，独特的临床开发设计也是百奥赛图在赛道中弯道超车的重要一环。经过小鼠模型体内检验筛选出的还有YH002（抗OX40人源化抗体）和YH004（抗4-1BB人源化抗体）两款自研药物，均处在临床I期阶段。上述药物分子临床试验的快速推进，充分证明了evidence-based研发方法的可靠性。基于“千鼠万抗”计划，百奥赛图与多家国内外药企达成合作开发，涉及肿瘤、抗感染等领域的十多个药物靶点。
图 4：百奥赛图千鼠万抗最新进展（来源：百奥赛图招股书）
相信百奥赛图有能力源源不断的将新的产品扩充到管线中，包括单抗、双抗、双抗ADC等类型药物，也希望看到有FIC（First-in-class）靶点的抗体药物推出。
05
千鼠万抗——一个开源、开放的新药研发平台和宏伟计划
经过近6年的变革，中国制药工业正在从仿制药向创新药转变，取得了很大的成绩，与此同时，也面临新的挑战，其中一大挑战就是靶点扎堆、同质化严重。放眼世界，这些问题不是中国特色，并非中国独有，全球制药界也面临缺少新靶点、好靶点这一痛点和刚需。近年来跨国大药企收购平台成为一个趋势，它们将优质的新药研发平台纳入麾下，只为本公司研发新化合物。这无可厚非，但对全球新药研发事业或行业而言，似乎不是一个加分项。世界新药行业需要一个更为开放的平台，百奥赛图全力以赴推进的“千鼠万抗”计划应运而生。而要把新药开发做到规模化，这可能也是制药界“新物种”才有底气宣称和做到的事情。新药研发行业痛点问题的巧妙解决归功于百奥赛图历时5年研发成功的RenMab®小鼠（抗体全人源小鼠）。独创的超大片段基因编辑技术-染色体工程技术为百奥赛图在基因编辑技术领域树立了极高的壁垒，也以此在2019年实现了RenMab®小鼠的研发成功，2020年开发完成了RenLite®小鼠（Common Light Chain），形成国内拥有独立自主知识产权的全人抗体小鼠RenMice平台。 “千鼠万抗”计划（Project Integrum）是在对抗体药物研发全过程深入全面思考的自然产物，也是百奥赛图抗体药物研发平台的重要组成部分。该计划的目标是利用公司RenMice小鼠在3到5年的时间里通过高通量的方式逐一对上千个潜在抗体药物靶点进行基因敲除，并利用这些基因敲除小鼠制备候选抗体，最终获得全人抗体药物治疗病患。计划关键词概括：全人源抗体、多物种交叉识别、体内药效筛选模式、FIC靶点验证和药物快速筛选。通过在RenMice小鼠上先将目标靶点敲除掉（Knockout），再通过蛋白或DNA 免疫，获得多物种（人、鼠、大动物等）交叉识别的抗体。然后再将这些抗体放到疾病模型小鼠体内直接进行药效试验。比如利用带肿瘤的小鼠做实验，如果小鼠体内肿瘤缩小了，说明这个靶点抗体药物有疗效，可能是一个优质靶点，并且同时可以筛选出治疗效果更好的抗体，节省了大量的资源。“千鼠万抗”计划药物靶点涵盖肿瘤、自身免疫病、糖尿病、骨质疏松症和炎症等疾病领域。该计划已于2020年3月启动，截至招股书公布，百奥赛图已根据计划敲除980多个潜在药物靶点，超过15个靶点已进入候选药物筛选阶段，其中11个靶点已与国内外合作伙伴开展深度合作。图 5：百奥赛图千鼠万抗计划的进展情况（来源：百奥赛图官网）
百奥赛图以成为中国乃至世界的创新药物发源地为宗旨和使命，致力于破解困扰全球行业的创新药困境。这个宏伟计划得到来自国内外的越来越多药物研发公司的认可，药时代“中国好BD”专栏已做了详细的汇总报道。
期待百奥赛图与更多的小伙伴联手，加速新药研发进程，造福中国及全球病患！
06
一个正宗又另类的18A公司，会是令港交所分析师头疼的难题吗？
自2015年以来的六年时间里，中国新药研发这艘大船乘风破浪，驶向了浩瀚辽阔的大海，迎来了前所未有的好年头。2020年6月22日，药时代发布文章，提出了中国新药行业的四个一百和十大自信。四个一百就是“百靶竞技，百炼创新，百家上市，百药争先！”。其中的“百家上市”，指中国新药研发公司纷纷登陆包括纳斯达克、港交所、科创板在内的资本市场。香港联交所于2018年4月份修订主板上市规则，新增第18A章，允许未有收入、未有利润的生物科技公司提交上市申请。据报道，截至今年6月底，港交所已有67家医疗健康公司上市，首次公开招股集资额达2090亿元，当中包括33家未有收入的生物科技公司（18A章规则申请上市），集资规模达870亿元，反映香港生物科技生态圈的不断成熟。2012年，百奥赛图引进第一个专业投资机构—百奥维达（Bioveda）对公司进行股权投资。2015年，公司完成由国投高新领投、Bioveda跟投的B轮融资。2018年，公司完成4.1亿元C轮融资，全力打造综合性的一站式生物医药研发公司。2019年8月，公司完成了5.43亿元D轮融资，加速创新抗体药物研发。2020年9月15日，百奥赛图宣布完成9.7亿元D+轮融资，全力推进“千鼠万抗”计划实施。2021年6月22日，百奥赛图宣布完成数千万美元新一轮融资，全力打造抗体新药研发引擎，也为上市做好了准备。香港联交所为中国生物科技公司打开了一扇大门，但这扇大门的门槛还是很高的，并非所有的生物科技公司都可以在那里IPO。最基本的要求之一就是公司一定要有实实在在的核心技术。这一方面，作为一家拥有多项原创性核心技术的生物科技公司，百奥赛图技术创新实力雄厚，底气十足。这些核心技术和平台包括：独创的超大片段基因编辑技术-染色体工程技术；自主研发的上千种靶点人源化动物模型及国内最大的动物房；国际化的药理药效技术团队；自研的全人抗体小鼠RenMice平台；千鼠万抗，等等。 某种程度上，百奥赛图应该算一个“另类的18A公司”，在自主研发的药物分子未实现上市销售前，依托自主研发的先进技术对外提供技术服务或者开发出贴合市场需求的产品，形成了成熟的基因编辑动物销售和临床前CRO服务业务，而且有非常可观的收入。对于“自我造血”的渴望、务实的经营理念、“过紧巴日子，砸锅卖铁搞研发”的精神，是一代又一代欧美Biotech公司成长壮大的经营精髓，这本该是Biotech行业的基本生存技能，中国的Biotech公司习惯了靠大笔融资活着，淡化了“求生存”的本能，从这个角度看，百奥赛图又是一家“正宗的18A公司”。纵观港交所，目前很难找到一家和百奥赛图非常类似的对标公司，所以如何对这家既正宗又另类的18A公司进行估值，如何定价成为分析师要面对的一道难题，也引起了投资者们极大的关注。
07
假以时日，这个新物种能否成长为中国的再生元（Regeneron）？
从新药研发这个角度看，中国落后于美国等医药强国很多年，庆幸的是，这几年中国新药研发急行军，快速追赶，取得了长足喜人的进步。正如马拉松比赛，后来者往往给自己选定一个领跑者作为追赶的对象。被中国新药研发企业瞄准的比较多的有安进、基因泰克，而百奥赛图则与众不同，选择了再生元制药（Regeneron Pharmaceuticals），希望自己成长为中国的“再生元”。2021年8月5日，再生元公布了2021年第二季度业绩。公司季度营收51.4亿美元，同比增长163%。净利润为31亿美元，同比增长245%。这是多么耀眼的成绩！特别值得一提的是，2020年，公司处方药年销售额为55.68亿美元，当年研发投入26.50亿美元，研发投入占比高达48%，在当年全球制药50强中名列前茅。由此可见，这是一家极其注重研发的高科技公司。1988年，由两位不走诺奖之路的超级学霸联手创办的再生元在美国纽约诞生。Regeneron是Regenerate 和Neuron两个词的结合，意为“使神经元再生”，表明了公司最初的努力方向。在经历了前期的挫折后，再生元制定了务实的研发策略，终于在2008年推出了第一款药物产品Arcalyst，2011年又推出了用于治疗湿性黄斑变性的重磅眼科药物Eylea，至今已有6款产品获批上市，并通过与拜耳、赛诺菲的合作极大的拓展了公司的商业化空间。在人类抗击埃博拉病毒的战役中再生元一鸣惊人，仅仅用了6个月就研发出“REGN-EB3”，这款药效在全球关注的四款在研药物中效果最好，脱颖而出。在抗击新冠病毒的战役中，再生元也表现不俗。2020年11月，再生元研发的由casirivimab和imdevimab两种单抗组成的鸡尾酒疗法REGEN-COV被美国FDA授予紧急使用授权。在强手如林的全球制药界，再生元如何一枝独秀，傲视群雄呢？其核心竞争力和差异化在哪里呢？成功的密码应该不止一个，其中最重要的一个应该是强大的创新性非常高的技术平台。打开公司官网，主页专门介绍公司的技术平台。“我们专有的 VelociSuite® 技术和服务改进并加速了药物传统的发现和开发模式。我们提高了生物技术研发 (R&D) 能力和生产力的标准。”
图 7：再生元技术简介（来源：再生元官网）
其中，VelocImmune是再生元研发的生产全人源单克隆抗体的独特技术。VelocImmune直接从免疫小鼠高效地创建了大量优化的候选抗体药物。这种方法通过快速创建与治疗靶点紧密结合的完全人源抗体克服了传统平台的局限性，并避免了接受含有非人源（通常是小鼠）成分抗体的患者可能发生的潜在免疫反应。
相比之下，百奥赛图也拥有强大的自主创新的技术平台，包括：RenLite双抗技术平台、GPCR技术平台、类TCR技术平台。图 9：百奥赛图技术平台（来源：百奥赛图官网）
RenLite双抗技术平台整合百奥赛图快速高效的靶点发现及抗体开发平台，RenLite共同轻链小鼠及自主知识产权的双特异性抗体组装技术，完善双抗开发的三大影响因素，可以快速筛选出具有独特作用机制，成药性良好的双特异性抗体候选分子。GPCR技术平台以GPCR基因敲除RenMab鼠和靶点人源化小鼠为支撑的GPCR抗体发现与筛选。类TCR抗体技术平台获得的全人抗体序列为后续的抗体相关药物、CAR-T、TCR-T等领域提供更多候选物。为靶向清除特定的异常细胞如肿瘤细胞、感染细胞和衰老细胞提供更多的胞内靶点选择。此外，也可以为自免疾病受到攻击的特定细胞筛选类TCR的阻断抗体，避免对正常组织造成伤害。两家公司都拥有一个全人抗体小鼠平台（VelocImmune vs RenMice）。百奥赛图基于国内创新性全人源抗体药物研发的需求，凭借扎实的技术创新实力，自主开发了全人抗体小鼠RenMice平台，拥有RenMab®小鼠、RenLite®小鼠（Common Light Chain），可以满足全人源单克隆抗体药物研发、双/多特异性抗体药物研发等多元化的新药研发场景，帮助全球药企加速推进药物开发进程。因为“千鼠万抗”计划的实施，百奥赛图覆盖的靶点更多，计划对已知的1000多个潜在抗体药物靶点，先制备靶点特异、表位丰富的抗体，然后直接通过体内药效反向筛选出有可能成药的靶点并确定有效抗体。这期间，百奥赛图也和再生元与赛诺菲、拜耳等公司合作一样，敞开怀抱，以合作开发的模式“广结药缘”，共同开发源头创新的好药，就目前势头来看，很可能范围更大，势头更猛。如果把33岁的再生元比作全球新药研发大海中的前浪，那么12岁的百奥赛图就是后浪。常言道，“长江后浪推前浪，一浪更比一浪强”。假以时日，百奥赛图能够成长为“中国再生元”吗？
不知道中国制药界有多少朋友看过《觉醒年代》，一部革命历史题材电视剧？该作品里的前辈们在黑暗中苦苦寻找灾难深重的旧中国的出路。作为一部有内容、有价值、震撼心灵的伟大的杰作，《觉醒年代》在豆瓣上获得了9.3分的高分、受到越来越多年轻人的喜爱。《觉醒年代》让一直在关注中国制药业发展的人们立刻联想到了当下的中国制药界。当下整个行业不也正在深入思考，在苦苦寻找吗？中国制药界的觉醒年代已经到来！图 10：中国新药研发觉醒年代海报（来源：药时代）
百奥赛图，作为一个在这个觉醒年代诞生的新物种，能够带给我们怎样的惊喜？是否能够在成为“港交所小鼠第一股”的基础上长成一个生物技术巨无霸呢？参考资料：
- 百奥赛图拟赴港上市：最快第三季度正式交表，主打“千鼠万抗”计划
百奥赛图:开发具有临床价值的新药
百奥赛图创始人沈月雷:不停地奔跑,何处是边界
CRO转型Biotech！这两家公司合并背后，发生了什么？百奥赛图独家回应！
对标再生元?!这家中国创新药企凭什么?
香港交易所与生物科技快讯
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