特别报道 | 明星公司今何在？十年过去了，这些生物技术公司还好吗？（下）
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（十一）Kymab
总部: Cambridge， U.K.
成立于: 2009
CEO: Simon Sturge
Kymab公司最具吸引力的是 Kymouse，它是一种部分人源化免疫系统的转基因动物模型，IntelliSelect技术平台利用它研发更好的的全人源化的抗体。
布拉德利及其高管团队完善该平台，并利用它开发了一系列与炎症和癌症有关的候选药物，根据公司的官网，已经有3款药物进入临床试验阶段。2019年，Kymab聘请了默克(Merck KGaA)前任COO西蒙·斯特奇 (Simon Sturge)作为公司新的CEO，在Simon 的带领下，Kymab 开始获得一些概念验证性临床试验的结果。
最领先的项目是抗OX40L抗体KY1005，其适应症是特应性皮炎 (AD) 。2020年 8月Kymab 报告了该抗体的2a 期结果。对于已接受局部皮质类固醇治疗但未得到充分缓解的中度至重度AD患者，该抗体相比于安慰剂有更好的效果。
因为有大量新的抗体和小分子药物正准备上市，AD已经变成一个竞争激烈的领域。其中，最热的项目是赛诺菲和再生元的 IL-4/IL-13 抑制剂 Dupixent（dupilumab），该产品2019年的销售额超过 23 亿美元，一些分析师认为Dupixent在2026年有望实现100 多亿美元销售额的目标。
这也意味着如果获得批准， KY1005将与一些重磅产品同台竞争。但Kymab 公司认为该药在多种免疫系统疾病中具有拓展潜力，如移植物抗宿主病 (GvHD)。
除此以外，Kymab管线中有一款T细胞激活剂，一个靶向ICOS的激动性抗体KT1044，目前处于实体瘤的I期临床中。既可以作为单一疗法，也可以与罗氏的检查点抑制剂 Tecentriq（atezolizumab）联合使用。
在临床前阶段，有靶向PD-L1免疫细胞因子和CXCR-4的实体瘤抗体，有血友病 A 的凝血因子 VIII类似物，以及其他17种处于临床前或早期筛选阶段的药物。.
然而，这家公司曾经一度陷入与再生元的长期专利纠纷。争论的焦点是Kymab在美国获得的有关抗体小鼠的专利。
争议最终在2020年6月得到了解决，英国最高法院维持了2016年的裁决，宣布再生元的两项专利无效。判决的理由是，再生元“声称的专利范围远远超过其实际能制造情况。”
2020年4月，美国专利商标局的专利审判和上诉委员会驳回了再生元提出的请求，再生元提出的请求是使Kymab四项专利无效。日本和澳大利亚的专利局也做出了类似的裁决。争论仍在继续，但目前的形式看起来对kymab更有利。
药时代点评：
Simon Sturge先生
Simon Sturge先生是在2019年5月任命为Kymab公司CEO一职。在那之前，他在Merck KGaA担任全球战略、业务发展和全球运营执行副总裁。在离任的最后5年中，他有着不俗的工作成绩。不仅全球销售额持续增长，并且成功将治疗实体肿瘤的BAVENCIO (antiPD-L1 avelumab)，和治疗复发性多发性硬化症的MAVENCLAD (cladribine)推进到上市。Simon的加入为Kymab带来宝贵的药品研发和商业化经验。这将有助于Kymab研发管线中的药品向上市的方向上快速迈进！
图片来源：赛诺菲官网
关于转基因小鼠单抗技术，药时代在2021年8月4日转载的文章——诺奖之后，重游《两只小鼠的江湖 （全集）》——中做过详细介绍。如果感兴趣，可以移步该文章，了解更多信息！
（十二）Plexxikon
成立于: 2000
CEO: Gideon Bollag
Plexxikon 在“2010 Fierce15”名单中占有一席，主要是因为其口服 BRAF 抑制剂 PLX-4032表现优异。它现在更为人所知的名字是Zelboraf (vemurafenib)，在 2011 年被批准用于治疗 BRAF 突变的黑色素瘤。
罗氏早在2016年就获得了该药物的授权，但Plexxikon保留了在美国的联合推广权。当第一三共考虑通过收购涉足肿瘤领域时，这个权利显得格外有吸引力。
FDA在2015年批准Zelboraf与 Roche/Exelixis的Cotellic（cobimetinib）联合用药，并在2017年批准Zelboraf用于罕见血癌脂质肉芽肿病（ECD）。但它的年销售额并不高，最多也就2亿美元左右。
2020年7月，FDA批准Zelboraf与罗氏的Tecentriq联用，用于治疗BRAF 突变阳性晚期黑色素瘤患者。另一款治疗疼痛和多囊肾病的Raf激酶抑制剂PLX-5568，曾经也与罗氏的药物联用，但似乎已经被Plexxikon放弃。
Turalio（pexidartinib）是一种CSF-1R抑制剂，在经过Plexxikon几年的努力之后，于2019年被FDA批准，成为第一个治疗罕见关节肿瘤的药物，也成为第一三共/Plexxikon的第一个抗癌单药。Pexidartinib的适应症是腱鞘巨细胞瘤（TGCT）。腱鞘巨细胞瘤虽然很少是恶性的，但因为它影响薄组织鞘，而且覆盖关节间隙和肌腱，所以它对人的健康影响非常大。
Pexidartinib也是第一三共肿瘤领域中期研发管线中主要的产品，正在或计划与多种化疗药物、免疫疗法联用，如卫材的Halaven（艾日布林）、紫杉醇、默沙东的 Keytruda（帕博丽珠单抗）和阿斯利康的 Imfinzi（德瓦鲁单抗）。
另一种BRAF 靶向药物PLX-8394，Plexxikon在2020年6月向 Novellus 进行了授权，Plexxikon 的早期管线包括六种其他化合物，针对实体瘤中的CSF-1R、TRK、KIT 和 BET靶点。
Plexxikon在癌症药物开发上用到的靶向小分子方法在某种程度上被第一三共备受瞩目的肿瘤抗体偶联药物所掩盖，这些抗体偶联药物与阿斯利康达成了大笔交易。但这些小分子药物也是助推第一三共计划到 2025 年推出七种抗肿瘤新疗法的基石。
药时代点评：
通过浏览第一三共官网，发现Plexxikon不仅贡献了Vemurafenib，Pexidartinib，PLX-8394，还贡献了PLX2853。PLX2853目前正处于I期临床，可用于治疗急性髓系白血病，前列腺癌，软巢癌等。由此可见，Plexxikon是第一三共在癌症领域的有力助推。
Plexxikon取得如此成绩与其独有的 Scaffold-Based Drug Discovery Platform™ 密不可分。该方法的核心是根据特定标准对化合物进行结构筛选，通过这种基于结构的方法，公司能够发现对靶点具有亲和力的分子骨架，并用于药物的开发。
2009年1月，《Proceedings of the National Academy of Sciences》杂志发表了一篇关于Scaffold-Based Drug Discovery的文章，“Scaffold-based discovery of indeglitazar， a PPAR pan-active anti-diabetic agent”。文章介绍了如何利用Scaffold-Based Drug Discovery策略发现结合多个靶点亚型药物的过程。
（十三）Tetraphase
总部: Watertown， Massachusetts
成立时间: 2006
CEO: Larry Edwards
在研发新抗生素的早期阶段，公司一直在探索新的方法去开发合成类四环素。四环素几十年来一直是抗菌治疗的经典药物。通过对四环素基团的修饰，来筛选新的化合物一直是解决耐药问题的核心策略。
FDA在2018年批准了Tetraphase公司第一款静脉注射抗生素Xerava（埃拉环素），用于复杂的腹内感染(cIAI)。FDA在2016年曾要求Tetraphase对该药补充额外一个临床试验。在早期临床阶段，还有另外两个四环素类候选化合物，TP-271是其中之一，且看起来有能口服给药的可能。
Xerava在2020年上半年的销售额很小，总销售额为 470 万美元。这款药物定位于治疗已接受其他疗法且失败的患者，不幸的是，这种定位的药物产生这样的销售额并不罕见；这就是大型制药公司都不看好研发抗生素的原因之一。然而，相对于该药物在 2019 年360万美元销售收入，这仍然是一个相当大的进步。
尽管Xerava销售平平，但是Tetraphase的追求者依然趋之若鹜。首先出现的是 AcelRx Pharma，它在2020年3月计划以全股票的形式进行并购，但几周后被Melinta踢出局，Melinta是另一家拥有四种获批药物的抗生素开发商，该公司预付现金就高达3900万美元。
经过几个月的讨价还价，AcelRx退出了竞争。在2020年6月份时，Melinta几乎就要无悬念地完成了合并，告别破产危机。La Jolla Pharma的出现让这一切发生了转变。La Jolla Pharma提供4300万美元现金以及1600万美元或有价值权利，这项权利与 Xerava未来销售业绩挂钩。
La Jolla在2020年7月28日完成了收购，将Xerava收入怀中。并与自己的产品 Giapreza（合成人血管紧张素 II）一道用于脓毒血症。在2017年，Giapreza被批准用于因感染性休克引起的低血压患者，2020年上半年销售额达到2000万美元。
药时代点评：
根据雅虎财经的消息，Tetraphase于2013年3月在纳斯达克上市，上市首日股票定价为7美元，以680万股普通股计算，此次公开募股共筹集约5000万美元。根据招股书披露，此次融资主要用于开展Xerava (eravacycline) 的2项III期临床试验。一项用于治疗 cIAI（复杂腹腔内感染），一项用于治疗cUTIs（复杂的尿路感染）。根据Endpoints News在2018年2月报道，因为Xerava (eravacycline) 未能在cUTI上达到厄他培南的非劣效性结果，公司股价暴跌58%。而cIAI适应症在2018年8月被FDA顺利批准。
通过对四环素结构的修饰，来克服耐药的问题一直是科学家努力的方向。然而，由于之前四环素都是“半合成”的，主要中间体由发酵获得。基团修改受到了一定的限制。因此仅部分四环素类候选化合物被研究。Tetraphase公司通过其专有的化学技术，突破了原有的工艺。利用全合成的工艺合成四环素，并对结构上更多位置进行化学修饰，因此可以对更多四环素类候选化合物进行研究。
在Tetraphase公司官网上，发现还有2款处于临床I期的全合成四环素类抗生素，分别是TP-271和TP-6076，均是旨在解决细菌耐药的问题。从La Jolla公司官网的新闻稿可以看出，公司把主要精力放在Xerava (eravacycline) 的研究上。 关于TP-271和TP-6076，公司目前没有开展任何研究。
关于四环素及Xerava（埃拉环素）的开发历史和作用机理，药时代在2021年5月31日的一篇文章中做了详细解读。如有兴趣，请大家移步《旧即为新——完全合成的四环素类抗生素Eravacycline(Xerava)》。
（十四）VentiRx
CEO: n/a
Celgene对 VentiRx 的兴趣源于后者研发的小分子药物，这些药物是作用于 Toll 样受体 8 (TLR8) 激动剂和拮抗剂，它们被用于癌症、呼吸系统和自身免疫疾病。
在Celgene支付3500万美元获得收购选择权时，VentiRx 的主要资产是 VTX-2337，它是一种用于治疗癌症的 TLR8 激动剂，那时刚刚开始临床试验。VentiRx另一种靶向TLR8的药物VTX-1463当时还在研究中，还没有进入临床，适应症是过敏症。
在实验室中，VentiRx 发现TLR8激动剂可以激活抗体依赖性细胞毒性（ADCC），这使其有潜力成为其他抗癌药物的附加疗法。
VTX-2337更名为motolimod以后，在BMS的管线中一直处于临床I期，适应症是头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）。这也说明自ACTIVE8临床结果出来后，该适应症没什么进展。
那份研究显示，在接受标准化疗和西妥昔单抗（EXTREME方案）之后，给予motolimod并没能延长患者的生命或延缓疾病进展。
然而，在HPV阳性以及有注射部位反应的患者中，它似乎能提高生存期。调查员提示该注射部位反应可以视为一种标志，代表着药物在该患者有效。
有关motolimod的临床试验总计已近十余项，包括与BMS的PD-1抑制剂 Opdivo（nivolumab）联用和与阿斯利康的Imfinzi（durvalumab）联用。就目前而言，该药似乎仍是 BMS 的一个火热项目。
虽然一些TLR8 候选药物存在毒性问题，但仍有其他公司在关注该类药物。比如Silverback Therapeutics，该公司有一款TLR8 靶向的抗体-药物偶联物SBT6050，于2020年7月在HER2阳性的肿瘤患者中开展了临床试验。Silverback Therapeutics表示，将药物靶向递送到HER2阳性的细胞可以降低药物毒性。
药时代点评：
根据Fierce Biotech的报道，Celgene收购 VentiRx 起源于2012年10月份的一项合作。VentiRx与Celgene公司合作开发高效选择性TLR8 激动剂VTX-2337，用于治疗癌症。作为战略协议的一部分，新基将保留收购 VentiRx 的独家选择权。
Celgene时任研究和早期开发总裁Thomas Daniel，对VentiRx 候选药物 VTX-2337非常看好，并且对VTX-2337联合治疗的临床结果也非常期待。
据了解，VTX-2337是一种新型癌症免疫疗法，对人髓系树突细胞 (mDC)、单核细胞和自然杀伤 (NK) 细胞有作用。结果表明，VTX-2337通过激活mDC产生致炎性细胞因子和趋化因子，进而增加细胞介导的免疫，以及标准化疗的抗癌作用。此外，VTX-2337通过对NK细胞的直接作用可以增强抗体依赖性细胞毒性 (ADCC)，表明VTX-2337具有与单克隆抗体联合使用的潜力。
图片来源：BMS官网
（十五）Gelesis
在“2010 Fierce15”名单中还有一个来自读者的选择，它是位于波士顿的 Gelesis。并且，最后证明这是一个不错的选择。Gelesis自始至终都在开发自己的技术和产品——它的产品是一种可食用的聚合物，在胃中可以膨胀到100倍——上市后的产品可作为超重或中度肥胖人群的治疗方案。
之后，该公司又筹集了1亿美元的资金用于Plenity的商业化，并获得了欧盟委员会和意大利的1000万美元拨款用于建立工厂。同时，该产品也获得了欧盟委员会的批准。
与此同时，Gelesis与远程医疗公司Ro合作，用以推动Plenity 在美国的商业化。并将该产品授权给康哲药业，获得3500万美元的预付款以及3.88亿美元的潜在里程碑。
药时代点评：
根据Gelesis官网提供的数据，全球有19亿人超重，6亿人肥胖，而肥胖又是糖尿病以及其他心血管疾病的主要危险因素。肥胖不仅涉及人群广，而且危害性大。读者选择Gelesis这家专注体重管理的公司也不足为奇了。
根据Gelesis官网提供的pipeline，发现公司产品不仅适用于成人肥胖，还在积极拓展青少年肥胖，NAFLD（非酒精性脂肪肝），功能性便秘等适应症。如果一切顺利，公司预计在2023年能够达到盈亏平衡点。
图片来源：Gelesis官网
图片来源：Gelesis官网
药时代2020年10月发表过一篇文章，里面介绍了中美两国批准的治疗肥胖的药物及市场情况。文中提到，美国FDA批准的治疗肥胖症药物主要有环丙甲羟二羟吗啡酮（纳曲酮）/安非他酮、氯卡色林、芬特明/托吡酯、奥利司他、利拉鲁肽。而在我国，有肥胖症治疗适应证且获得国家药监局批准的药物只有奥利司。如果大家希望了解更多信息，可以点击阅读《肥胖症治疗药物研发概述及市场前瞻》。
以上药物通过影响消化道，中枢神经或者调节血糖代谢来控制体重，因而容易出现不良反应。而Plenity则是通过水凝胶模拟蔬菜在体内的消化过程，进而改善肥胖相关疾病。Plenity在消化道呈现的非聚集性，自然降解等特性使它有潜力成为体重管理领域最好的治疗手段。
图片来源：Gelesis官网
图片来源：Gelesis官网
kymab官网 kymab年报 赛诺菲官网 第一三共官网 https://finance.yahoo.com/news/model-n-tetraphase-ipos-debut-205808421.html Tetraphase公司官网 https://www.fiercebiotech.com/biotech/ventirx-pharmaceuticals-announces-exclusive-strategic-collaboration-for-development-of BMS官网 https://clinicaltrials.gov/ Gelesis官网 其它公开资料
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