默沙东：PD-1 和 PARP 的强强联合，也失败了...

真是一次令人意想不到的失败。

3月15日，默沙东公司宣布，停止其PD-1产品Keytruda（中文商品名：可瑞达，简称K药）与PARP抑制剂Lynparza(奥拉帕利，中文商品名:利普卓)在联合治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的3期临床试验，试验代号KEYLYNK-010。

原因在于，在进行中期数据分析后发现，与对照组醋酸阿比特龙或恩扎鲁胺相比，K药联合Lynparza并没有展现出生存获益。

不仅在OS上没有展现出优势，在另一个主要终点“放射学无进展生存期（rPFS）”上，也没有显著改善，反而在3-5级不良事件发生率上有显著升高。

这次失败，出人意料的地方在于，此前Lynparza 自己单用已被批准了，用于治疗同源重组修复基因突变的 mCRPC 患者，这些患者在此前都接受过醋酸阿比特龙或恩扎鲁胺治疗。

而Lynparza联合阿比特龙和类固醇的疗法，也成功将患者的死亡风险降低了34%。

重磅产品栽跟头：

K药罕见得“拉胯”了，而且是带着Lynparza一起。

K药不必多介绍，作为PD-1乃至免疫疗法的的代表，名声大得都出圈了。目前获批的适应症接近30项，涵盖了18个癌种，在中国也已获批8个适应症，还有一众在研的临床项目。

默沙东势要把它做成“广谱抗癌药”，成为癌症领域的抗生素。

这次是自K药出道以来从未遇见过的挫折。

而Lynparza则也是一款重磅产品，由阿斯利康研发，2017年7月份和默沙东达成战略合作共同开发，交易总金额超过80亿美元，可见默沙东对其的重视程度。

Lynparza作为最畅销的PARP抑制剂之一，2021年一举拿下23.48亿美元的销售额。目前获批了8个适应症，领域主要集中在卵巢癌和乳腺癌，对于BRCA突变的一些其他癌种也有抑制作用。

在中国获批3个适应，阿斯利康一直主攻“妇女之友”的策略，重点推广卵巢癌，但其实mCRPC（晚期前列腺癌的一种）也已经在中国获批。

尽管此次失利出人意料，但默沙东在K药和Lynparza的联合方案上，也不仅仅只瞄准了mCRPC这一个方向，其他如肺癌、三阴性乳腺癌、卵巢癌的临床试验也在进行中。

竞争压力：

1、除了K药，另一个PD-1里的龙头——BMS的Opdivo（中文商品名：欧狄沃，简称O药），也在寻求和PARP抑制剂的联合。不过BMS选择的合作伙伴不像AZ这么大牌，是一家市值只有2亿美金的小公司—— Clovis Oncology。

由于市场上已经有Lynparza和阿比特龙这样在前列腺癌领域的重磅产品， Clovis Oncology的PARP抑制剂Rubraca的表现并不理想，不过在联合O药上似乎有一些机会。

在最近的一项名为 CheckMate 9KD 的 2 期试验中显示，Opdivo-Rubraca 组合对患有同源重组缺陷的未接受化疗的 mCRPC 患者具有生存益处。 

在Keyturda-Lynparza失利的情况下，Opdivo-Rubraca有望后来居上。

2、除了外部的竞争压力，这份组合本身也面临着“内讧”的情况，毕竟阿斯利康自己也有一款免疫检查点抑制剂产品——靶向PD-（L）1的度伐利尤单抗（Imfinzi，中文商品名：英飞凡）。

Lynparza和Imfinzi的联合也是AZ重点的开发方向，目标方向包括了卵巢癌、小细胞肺癌，BRCA突变的转移性乳腺癌以及胃癌等。

其中一些领域正好与Keyturda-Lynparza的开发方向“撞车了”，可谓是“内忧外患”。

强强联合，不一定能1+1＞2

这两天大型药企的“糟心事”还挺多，除了默沙东， BMS也很难受。

BMS与其合作伙伴Nektar宣布，其peg-IL2制剂BEMPEG与O药联用，在一个晚期黑色素瘤一线治疗的临床试验中未能击败O药自己。

免疫疗法似乎神奇不再了。

但从机理上来说，免疫疗法作为肿瘤治疗的革命性疗法，通过激活自身免疫功能杀死肿瘤细胞，与靶向药联合仍然是未来抗癌的大势所趋。

新的联合希望

PD-(L)1因为成药性好而备受瞩目，但他们在某些领域联用失败，不代表其他的免疫疗法、获联合其他的方案也会失败。

相反，越来越多的联合方法正在出现。如CTLA-4、LAG3、TIGIT、CD28等。

CTLA-4：代表产品Y药作为免疫疗法的祖宗，因为激活免疫系统的效果太好，T细胞无差别攻击，导致副作用太大而被PD-1暂时超越，但现在改良CTLA-4也渐渐成为一种研发趋势，Y药和O药的联合，在临床中也展示出了优质的潜力。

LAG3：BMS在此有所布局，临床数据显示，在转移性黑色素瘤中，LAG3联合O药相比单用O药相比，PFS提高了一倍多。

TIGIT：基因泰克和罗氏此前有过试验，证实了TIGIT抑制剂可以增强单独使用PD-L1抑制剂的效果，总体反应率达37%。

CD28通路：在“Y+O”及一系列其他成功的推动下，许多新方法现在正在重新设想如何使用新型的CTLA-4构建体、CD28双特异性抗体和其它方法最佳地靶向CD28通路。

对于该领域的进展，药时代将继续保持持续关注，及时报道。

参考资料：

• https://www.fiercebiotech.com/

• https://endpts.com/

• 默沙东官网

• 阿斯利康官网

• 原创 | Better than the Beatles? SERD、peg-IL2挑战失败

• 免疫肿瘤学：十年归来仍少年！

• 其他公开资料

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