接连7款药物试验失败！新药研发既要有毅力，更要有「及时止损」的智慧
前言
众所周知，新药研发九死一生，临床失败率高达95%。新药研发的成本巨大，风险也极高。业界一直流传着“双十定律”的说法，新药研发需要耗时十年，耗资十亿美金。更准确地说还有一个“十”，新药研发成功率低，不足10%。因此，新药研发的路上不会总是一路顺利，试验失败是常有的事。据报道，在一项对2013年-2015年174份具有明确失败原因的临床试验的统计中显示，大多数失败是由于缺乏疗效（52%）或安全性（24%）引起的，其中安全性包括未达治疗参数的部分。其他失败的原因包括策略方面（15%），商业方面（6%）和运营方面（3%）。其中失败率较高的领域分别为肿瘤学（32%），中枢神经系统（CNS）疾病（17%）和肌肉骨骼疾病（13%），而心血管疾病（7%），消化性疾病（7%），代谢性疾病（6%）和传染性疾病（5%）。
近日，有7款药物相继发布了试验失败的消息，既有新药临床研究的失败也有老药拓适应症的失败，有的因此被彻底放弃，有的不得不寻求其他商业化途径。下面我们来看一下是哪7款药物，它们都经历了什么？
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两个适应症DPNP和LSRP试验均失败，导致Eliem放弃止痛药ETX-810今年4月，Eliem Therapeutics的主要候选药物ETX-810在一项针对糖尿病神经疼痛的II期研究中失败，导致该公司股价下跌超过50%。当时，Eliem首席执行官兼总裁Bob Azelby承认，该款药物对糖尿病神经疼痛（DPNP）没有益处。
但是，Eliem没有完全放弃该款药物，对另一个适应症腰骶根性疼痛（LSRP）的背部疼痛（通常被称为坐骨神经痛）进行了II期试验。
ETX-810是PEA的前体药物，PEA类似于天然产生的大麻素。近日，Eliem宣布，ETX-810在LSRP试验中也失败了，他们将完全放弃这款药物。与DPNP试验一样，服用ETX-810的对照组与安慰剂组相比，其日常疼痛评分没有显著变化。
2021年7月，Eliem还推迟了其第二种候选药物ETX-155（一种针对抑郁症和癫痫的药物）的两项中期试验，以进行额外的一项I期试验，因为在早期研究中，该公司发现其暴露水平低于预期，并将其归因于生产问题。
Eliem表示，他们将把研发重点转向ETX-155以及一种可能用于疼痛、癫痫和抑郁症的Kv7钾通道开放剂的临床前研究上。这一研究将持续到2024年年中。
事实证明，糖尿病神经疼痛和坐骨神经痛，以及普遍的慢性疼痛情况，已经证明安全的新药研发很难。
2019年，韩国Helixmith公司的质粒DNA产品Engensis在DPNP的III期试验中失败。同年11月，Aptinyx公司的糖尿病神经疼痛候选药物NYX-2925也在II期试验中失败。今年4月，NYX-2925在第二个适应症糖尿病周围神经病变（DPN）的中期试验中失败。
2018年，渤健的vixotrigine未能改善坐骨神经痛患者的疼痛，但在另一种小纤维神经病疼痛状况的中期试验中，出现相互矛盾的结果——低剂量组的患者达到主要终点，而高剂量组的患者未达到这一终点。据了解，渤健计划在今年晚些时候和明年开始两项vixotrigine针对小纤维神经病的III期研究。
3
膝关节止痛药Ampion多项Covid-19相关试验失败，Ampio陷入困境自从2015年4月开始，Ampio制药公司的膝骨关节炎药物Ampion接连遭受了III期失败。
根据美国证券交易委员会（SEC）的一份文件显示，近几个月来，这一问题不断升级，正导致该公司的低价股（AMPE）陷入恶性循环。近日，18名员工中有10人被解雇。截至3月底，Ampio的资产为2880万美元，足以维持到明年下半年。
FDA表示，另一项III期临床试验没有提供足够的数据用于上市；该公司成立了一个独立委员会，审查在临床试验之外未经授权使用Ampion的情况；该公司发起了一项战略审查，以寻找走出财务困境的方法。
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在FDA要求进行新的试验后，Allarity放弃抗癌药物dovitinib单一疗法的开发在FDA迫使Allarity Therapeutics重新设计一种肿瘤疗法方案后，Allarity不得不调整其肿瘤学研发策略。近日，Allarity宣布，不再开发单一疗法，而转向开发“更有前景和临床相关性的联合疗法”。
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Ipsen抗癌药物Onivyde扩张遇阻，治疗SCLC的III期试验失败Ipsen的抗癌药物Onivyde宏伟的开拓新市场计划遇到了障碍。
近日，Ipsen公司宣布Onivyde（伊立替康脂质体注射液）单药二线治疗小细胞肺癌（SCLC）的III期临床未达到其主要研究终点（总生存期OS）。
Onivyde是化疗药物伊立替康（irinotecan）的脂质体注射剂，最初由Merrimack开发，但一直难以获得支持。但在2017年，当时的Ipsen首席执行官David Meek看到了该药物的潜力，并押注了5.75亿美元现金，加上4.5亿美元的里程碑，以获得该药物在美国的使用权，希望围绕该药物建立整个特许经营权。
今年4月，FDA批准Onivyde用于治疗小细胞肺癌。目前还不清楚Onivyde在这一适应症中的未来会是什么样子。Ipsen指出，虽然未达到OS终点，但与对照组使用的化疗药物拓扑替康（topotecan）相比，Onivyde的客观缓解率是其两倍。
Ipsen的研发主管Howard Mayer在一份声明中表示：“虽然RESILIENT试验的分析结果并未证明Onivyde对二线小细胞肺癌患者的总生存期有益处，但在做出下一步决定之前，我们将与我们的团队一起进一步分析数据。”
该药物目前被批准用于治疗基于吉西他滨的联合化疗后疾病进展的转移性胰腺腺癌，在2022年第一季度为Ipsen带来了近4100万美元的收入，与前几个季度相比，Merrimack实现了“两位数”的增长，是收购Ipsen之前其收入的两倍多。
Onivyde另一项用于胰腺癌一线治疗的III期临床试验预计将于今年晚些时候公布。
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默沙东的王牌产品K药（Keytruda）在两项适应症上遭遇失败在2028年专利悬崖之前，默沙东继续寻求提升Keytruda的重磅地位，但近日，Keytruda在两项适应症上出现了失败——作为与卫材的Lenvima（仑伐替尼）联合疗法的肝癌一线治疗，以及作为转移性前列腺癌的晚期治疗。
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PI3K抑制剂paxalisib在胶质母细胞瘤平台GBM AGILE试验中被淘汰当全球适应性研究联盟（Global Coalition for Adaptive Research）于2021年初将PI3K抑制剂paxalisib纳入其胶质母细胞瘤平台试验时，该药物的开发商澳大利亚Kazia Therapeutics对试验保持乐观态度，该试验被称为“全球脑胶质瘤适应性临床创新试验体系”（GBM AGILE），可能会加快寻找有效疗法的进程，并“为提供这种疾病的新疗法铺平道路”。
但是，paxalisib现在可能会从这项研究中被淘汰。
近日，据Kazia公司报道，全球适应性研究联盟（Global Coalition for Adaptive Research）已通知该公司，paxalisib治疗的第一阶段已完成患者招募，并且没有达到继续进行第二阶段的预设标准。
Kazia指出，这一举动的确切影响尚不清楚，因为它仍然对数据一无所知。已经入组的患者将继续接受paxalisib治疗，直到第一阶段分析研究完成。预计数据分析将于2023年下半年公布。
paxalisib作为基因泰克公司的废弃药物，于2016年被Kazia（当时的Novogen）引进，当时首席执行官James Garner仅向罗氏子公司基因泰克支付了500万美元现金以获得许可。此后，Kazia从一项小型II期试验中获得的数据表明，胶质母细胞瘤患者的总生存期为17.7个月；高管们希望GBM AGILE能够提供关键数据。
Garner在一份声明中表示：“GBM AGILE是一项适应性研究，有可能遵循一系列不同的路径来完成。这让我们无法对这项研究的结果做出任何有意义的推论，事实上，出于监管目的，我们对不断变化的数据保持盲态是至关重要的。”
2021年3月29日，先声药业（Simcere）宣布，附属公司与Kazia Therapeutics签署独家许可协议，引进Paxalisib在大中华地区（中国大陆，香港，澳门和台湾）所有适应症的开发和商业化的权益。
Kazia指出，随着招募患者的结束，这意味着对paxalisib的研究将不会在中国或德国开放，这可能是一个问题，尤其是在中国，因为它通常需要当地数据。Kazia表示，它将与中国合作伙伴先声药业一起探索前进的道路。
Garner补充说，Kazia已经看到了弥漫性内生性脑桥胶质瘤（DIPG）和脑转移等其他适应症的新数据。
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在III期试验失败的两年后，Incyte从管线中砍掉JAK1抑制剂itacitinib8
总结我们都知道“失败是成功之母”，从失败的临床实验中，制药人员更能窥见成功的可能性。在新药研发的路上，既要有坚持不懈的毅力，也要有及时止损的智慧，毕竟药物研发的成本太高，有时候真的输不起。成功往往是因为站在“巨人”的肩膀上，从别人的失败中我们同样能得到启发。只有时刻关注新药研发的行业动态，才能少走弯路。药时代将持续关注新药研发行业动态，并及时与大家分享。
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