ADC（Antibody Drug Conjugate）是将细胞毒药物连接到靶向肿瘤的单克隆抗体而构成的复合体，其结合了靶向药物和化疗药物的特点，可实现精准治疗。ADC 药物的概念早在1900 年就被提出，然而受技术限制长期停留于理论层面。1990-2000 年间，单抗药物获得广泛的临床应用，降低了开发ADC 药物的障碍。
图1 ADC药物发展历史
ADC 也被称为“生物导弹”，是将类似于化疗药物的细胞毒药物与单克隆抗体连接在一起，从而实现对肿瘤组织的靶向杀伤功能的药物。ADC 药物由三个部分组成：抗体、连接子（连接子）、效应分子（小分子细胞毒药物）。效应分子是直接杀伤肿瘤细胞的毒性小分子，按照原理可分为DNA 损伤类和微管蛋白抑制类。连接子负责将效应分子与单抗连接起来并在肿瘤组织部位释放，按照其断裂的方式可分为可剪切设计和不可剪切设计。ADC 药物经注射进入血液循环，其抗体部分与肿瘤细胞表面的抗原特异性结合，结合形成的复合物被细胞吞入。在细胞内，可剪切连接子对肿瘤细胞内的环境因素敏感，会被特定pH 值环境、蛋白酶、或某些化学物质裂解；携带不可剪切连接子的ADC 药物被溶酶体消化，从而释放药物。某些ADC 药物的小分子可以穿透细胞膜进一步杀伤周围的癌症细胞，即旁观者杀伤效应。此外，ADC 也具备CDC、ADCC、ADCP 等抗体的免疫效应。ADC药物结合了靶向疗法和化疗疗法的作用原理，因此兼具两种疗法的优势。由于抗体部分可以定向作用于肿瘤部位，因此ADC 与化疗药物相比具有更好的安全性，其副作用更小。另一方面，传统靶向疗法通过抑制肿瘤生长或促进肿瘤杀伤的某些信号通路或生理过程发挥作用，ADC 主要通过直接抑制肿瘤细胞有丝分裂、破坏DNA 结构而发挥药效。与单抗等靶向疗法相比，ADC 从三方面拓展了其适应症。首先，ADC 可用于靶向疗法并未覆盖的靶点。比如FIC 药物Trodelvy 开拓了靶向Trop-2 的疗法，为晚期三阴性乳腺癌提供了新的治疗选择。其次，对原有靶向疗法产生耐药的患者，仍可使用ADC 药物延长其对药物的响应。例如Enhertu 对曲妥珠单抗耐药的患者仍有很好的疗效。最后，相较于靶向疗法，部分ADC 降低了对靶点蛋白表达量的要求。Enhertu、维迪西妥单抗等药物对HE R2 分子表达量的要求进一步降低，有望扩大HER2 低表达人群的适应症。技术平台是ADC企业的首要壁垒。毒素种类、偶联化学方法、连接子的稳定性均对药物最终的临床效果有重大影响。例如，毒性过低的毒素会限制药物的临床有效性；疏水性过强的毒素会导致ADC 分子发生聚集，提高成药难度；均一性、可控性较差的偶联反应会导致ADC 药物异质性过高，降低临床有效性；稳定性差的连接子会增大脱靶毒性，带来较大的安全性风险。从药物发展历史来看，技术平台的迭代也造就了ADC 药物治疗效果和市场竞争力的升级。以辉瑞的Mylotarg 为代表的第一代ADC 存在脱靶毒性高、药物异质性高的缺点，未能取得良好的销售回报。基于Seagen 和Immunogen 技术的第二代ADC，如Adcetris 和Kadcyla，目前年销售额已超过10 亿美元。第一三共使用专利性DXd 平台所开发的药物Enhertu 则取得了卓越的临床效果，未来有望成长为新的重磅品种。与单抗药物不同，ADC 药物需要将生物大分子与高活性细胞毒小分子结合，小分子和抗体部分的分子量、亲水性等物理、化学性质差异较大。ADC 药物除需要针对抗体和毒素各自进行单独的工艺开发外，还需就偶联反应进行特殊的工艺开发。例如，在利用还原半胱氨酸生成的巯基进行偶联时，需要进行相应的工艺开发以确定还原剂的最优剂量、反应温度等因素。另一方面，各组件的物理、化学性质与药物的关键质量属性互相影响，因此工艺开发受到的制约更多。例如小分子毒素的亲水性、偶联的氨基酸位点均会影响药物的载药分布及DAR 值。（DAR（Drug to antibody ratio）是指每个抗体上连接的小分子数量，DAR 值提高，理论上单个ADC 分子的活性更强。）由于ADC 生产过程中涉及高毒性药物的暴露风险，因此其厂房需要更高级别的防护。在生产过程中，小分子毒素的称量需要在隔离器中进行，后续操作需要在相对负压的厂房中进行；ADC 的偶联反应需要在专门设计的车间进行，因此产线投资较一般单抗药物更高。虽然开发一款ADC药物需要耗费巨大的人力、物力以及财力，但是近年来很多药企都在布局ADC药物的研发管线。就目前的市场来看，ADC药物获批的数量仍在加速上升。全球首款ADC 药物Mylotarg 于2000 年获批。较差的均一性和不稳定的药理学性质限制了Mylotarg 的药效，该药物一度因副作用较大于2010 年退市。2000-2010 年间，全球无ADC 药物获批上市。以Seagen（原西雅图基因）为代表的公司，历经多年研发收获了以Adcetris 为代表的第二代ADC 药物。2011-2018 年，全球共有4 款ADC 药物获批。近年来，随着制药行业在靶点研究、毒性小分子、蛋白质工程等方面的不断积累，ADC 领域的创新发展加速。2019 年以来ADC 药物迎来密集获批，累计共有9 款药物上市，超过此前近二十年上市药物之和。受益于ADC 药物逐步扩大的适应症以及优异的疗效，ADC 药物销售屡创佳绩。2021 年全球ADC 销售额近50 亿元美元，2014-2021 年均复合增长率约30%。Adcetris 于2011 年获批，2021 年全球销售约12.7 亿美元。Kadcyla 于2013 年获批，2021 年全球销售额约21.3 亿美元。新一代ADC 药物未来增长潜力巨大，Enhertu、Padcev 均于2019 年获得FDA 批准上市，2021 年销售额分别为5 亿和3.4 亿美元，《Nature》预计上述两款药物2026 年销售分别将达到62 亿美元和35 亿美元。据数据统计，目前全球共有400 余个ADC 在研药物，其中进入临床阶段的超过200 个。国内共有170 余个ADC 在研药物，其中进入临床阶段的近60 个。从已获批和在研的药物来看，肿瘤适应症占据绝对多数，约有449 个，约占全部ADC 药物数量的96%。但是肿瘤的发生和发展是一个高度异质化的过程，很难有一款产品可以覆盖所有的治疗场景和临床需求，因此每一个产品，都需要结合自身特点找准定位，覆盖它最擅长的那一部分临床需求，从而形成差异化竞争策略。ADC药物未来发展如何，药渡还将继续关注。封面图来源：123rf
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