前言
如果2012年之前有药企投身做PD-1抗体，可能现在早就成为估值几百亿的公司了。但如果现在才去做PD-1药物，那可能就要亏本了。PD-1赛道大获成功后，ADC成为下一个热门赛道，而HER2靶向的ADC药物领域更是十分火热。新药研发的成功往往只属于那些做全球首创（first-in-class）或同类最佳(best-in-class)的公司。前几年，国内药企都抢着做“fast follow”，也能靠着明星产品的“雨露均沾”获得巨大的经济回报。但都做“fast follow”会导致产品同质化严重，不得不在存量市场中激烈竞争，最后就演变成“价格战”。HER2 ADC领域也有开始“价格战”的趋势。2022年3月，首款HER2 ADC药物T-DM1宣布在国内市场降价52%，100mg/瓶剂型由19282元降至9200元，这些都是受DS-8201强势发展的影响。自DS-8201获批问市后，一路披荆斩棘，不仅在传统适应症上对T-DM1形成碾压优势，还开辟了乳腺癌HER2低表达这一亚型的适应症。DS-8201似乎既是HER2 ADC热潮的引领者，也有可能成为同类靶点的终结者?根据Evaluate Pharma和BCG的预测，全球ADC市场预计2024年将达到129亿美元，2018年至2024年的年复合增长率约为35%，2026年更是有望达到160多亿美元。不论是海外的大型药企还是国内企业，都纷纷布局ADC领域。
目前，全球已有14款ADC药物获批上市，分别是辉瑞的Mylotarg、Besponsa，罗氏的Kadcyla、Polivy，阿斯利康的Lumoxiti、Enhertu，Seagen/武田制药的Adcetris、Padcev，Seagen/Genmab的Tivdak，葛兰素史克的Blenrep，吉利德的Trodelvy，乐天医药的Akalux，ADCTherapeutics的Zynlonta，荣昌生物的维迪西妥单抗。迄今为止，全球已有3款靶向HER2的ADC药物获批上市：- T-DM1（Kadcyla）：首个在实体瘤领域获批的ADC药物，首个应用于乳腺癌抗HER2治疗的ADC药物。
- DS-8201（T-DXd；ENHERTU) ：2019年12月获FDA批准上市，是第二个获批的新型HER2 ADC药物。除了乳腺癌，它在治疗HER2低表达乳腺癌、表达HER2的胃癌、不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌等其它癌症类型中也表现出良好的疗效。
- 国内药企荣昌生物的RC48（维迪西妥单抗）：2021年在中国获准上市，用于治疗至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌，以及尿路上皮癌患者。该药2021年已纳入国家医保目录。
此外，全球约有30个靶向HER2的ADC药物进入临床阶段或正在申请上市，其中一款SYD-985正在申请上市，4款药物进入临床3期，7款药物进入临床2期，2款药物进入临床1/2期，其余均为临床1期。从以上图表中，我们可以看出，很多产品仍处于简单模仿、稍加改良的阶段，能进入临床后期的，也以引进或联合开发为主。甚至有不少药物已经很久没有更新临床进展动态，虽然没有公布终止试验的消息，想必已经陷入了药物研发“停滞”的状态。在DS-8201获批上市前，国内大部分药企对标的都是第二代ADC药物T-DM1，做me too或me better产品。但第三代ADC药物DS-8201的强势发展，已经把第二代ADC药物拍在了沙滩上。国内同类在研竞品既难抢到先发优势，又没能做出更强的效果，让不少药企陷入了进退两难的境地，是选择继续研发投入，还是选择及时止损，都需要仔细斟酌考量。可以说，但凡国内有头有脸的药企，管线中几乎都少不了一款ADC药物，而HER2更是ADC赛道上最火热的靶点。早在2010年，首款HER2 ADC药物T-DM1就已经获FDA批准上市，但彼时T-DM1虽有效，却未达到惊艳效果，也就没有吸引太多关注的目光。真正让HER2 ADC热度到达顶点的是DS-8201。DS-8201的问世，让市场真正看到了HER2 ADC药物的潜力，众多药企纷纷开始押注这一领域。DS-8201的降维打击不仅让T-DM1胆战心惊，更让一众跟进HER2 ADC的Me too企业头大。国内的biotech又有多少能打的呢？成本上的考量又成为了另一道枷锁。无论是老牌药企恒瑞医药、复星医药、石药集团，还是Biotech百济神州、多禧生物、嘉和生物等均有所布局。尤其是老大哥恒瑞医药，管线中既有对标二代ADC药物T-DM1的SHR-A1201，又有对标三代ADC药物DS-8201的SHR-A1811。以下为六款临床试验终止的HER2 ADC药物，有的甚至已经进入了3期临床试验。由于DS-8201临床开发计划的拓展，目前有近50项临床试验正在进行中，覆盖广泛的癌症类型和癌症阶段。Ambrx的HER2 ADC药物ARX788临床试验和开发就受到DS-8201强势发展的负面影响，与DS-8201存在包括患者资源、临床试验速度、申报速度等方面的竞争。迫于压力，Ambrx还换掉了公司的CEO。此外，据恒瑞在最近的业绩交流会上的披露，由于DS-8201的数据太好，恒瑞停掉了同样是HER2靶点的吡咯替尼的部分海外临床。据报道，DS-8201的有效载荷DXd在疗效出众的同时，也在临床试验中表现出喜树碱类药物的胃肠道毒性特征。除此之外，近期发表于ESMO Open的一项研究再次示警：尽管DS-8201带来了可观的生存获益，但会引起间质性肺病（ILD）或肺炎重大不良事件。DS-8201或许并非无懈可击，在保证疗效的同时尽可能提升安全性，超越DS-8201是有可能的。目前来看，除了已经获批上市的RC48，其他的二代HER2 ADC在研药物要想上市都免不了和DS-8201“撞车”。毋庸置疑，在HER2 ADC领域，留给其他药企的机会不多了，要么孤注一掷的做头对头试验，要么换一种适应症研发，还有一种是一条道跑到黑，上市后走低价竞争路线。《DS-8201“统治”HER-2靶点，国内ADC玩家谁能迎战》
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《Her2靶向ADC的新发展策略和挑战》
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Squeezed by AstraZeneca/Daiichi Sankyo, biotech developing HER2 ADC switches CEO, launches pipeline review – Endpoints News (endpts.com)
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