3个临床试验全部输给安慰剂，是天灾还是人祸？

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撰文| 菜一碟

有这么一家Biotech，8年时间，只做一个靶点。

基于这个靶点，这家Biotech铺出了3条管线，共4个适应症，还将这4个适应症都带到了2期临床，4个适应症分别为：糖尿病周围神经性疼痛(DPN)、纤维肌痛综合征(FM)、帕金森氏病认知障碍(PDD)、创伤后应激障碍(PTSD)。（都是CNS的天坑）

可惜，如今这3条管线全部“扑街”（失败*2，自愿停止*1），除了关于PTSD的2期试验是自愿停止外，其他2期试验均败给了安慰剂。

他就是Aptinyx（以下简称A司），一家专注于发现和开发治疗大脑和神经系统疾病的创新疗法的Biotech。

A司的独到之处在于，他的所有候选产品都是NMDA受体调节剂。

NMDA受体（N-甲基-D-天冬氨酸受体）是中枢神经系统发育的重要组成部分，其作用是控制突触可塑性，介导学习和记忆功能。

如果NMDA受体被过度激活，会导致Ca2+过量流入神经元，引起细胞死亡，这种现象被称为兴奋毒性，而兴奋毒性又与神经退行性病变（中风、帕金森、老年痴呆等）有关。

反之，当NMDA受体被阻断时，会改变突触间的信号传递，导致幻听、认知障碍、精神分裂等。

那么理论上，只要合理控制NMDA受体的活性，便可治疗由此（NMDA受体过度激活/阻断）引发的一系列疾病。

而A司的NMDA受体调节剂，是有选择性地激活某些亚型的NMDA受体的能力，而不是直接过度激活或阻断NMDA受体。减少其副作用，从而达到更温和的效果、更好的安全性和耐受性。

既然理论上非常可行，又为何做起试验“一碰就碎”（干不过安慰剂）?

先看试验。A司共有NYX-2925、NX783、NX458三条管线，以NYX-2925为例（A司最重要也最早的管线），NYX-2925做了两个适应症：糖尿病周围神经性疼痛(DPN)、纤维肌痛综合征(FM)。

2016年，NYX-2925完成1期临床试验入组（入组人数84），同年获FDA授予的快速通道指定，2017年试验完成，结果积极。

NYX-2925的1期试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的剂量递增试验，旨在评估NYX-2925在健康志愿者中的安全性、耐受性和药代动力学。该试验共招募了84名志愿者，分为单次口服组和多次口服组，分别给予不同剂量的NYX-2925或安慰剂。

1期结果显示，NYX-2925在所有剂量水平下均表现出良好的安全性和耐受性，没有出现严重不良事件或停药事件。NYX-2925还显示出与预期相符的药代动力学特征，具有快速吸收、高生物利用度和适中的半衰期。

基于此项结果，A司快速推进NYX-2925(DPN)的2a试验。

NYX-2925（DPN）的2a试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的临床试验，共招募了300名DPN患者，分别给予10mg、50mg或200mg NYX-2925或安慰剂，每天一次，连续28天。

2a试验的主要终点是评估NYX-2925对改善11点数值评分量表(NRS)上的平均每日最低疼痛强度 (ADLPI)的效果。

2a试验结果显示，在总体患者群中，NYX-2925在50 mg剂量组达到了统计学和临床上显著改善ADLPI的效果 ，而10mg和200mg剂量组则未达到显著差异。

A司在官方新闻稿里重点强调了，在DPN较重的患者群中(基线时NRS评分27)，NYX-2925在50 mg剂量组表现出更强的止痛效果，而其他两个剂量组也显示出趋势性改善此外，试验还发现NYX-2925具有良好的药代动力学特征和耐受性。

这个结果看上去没什么毛病，50mg效果显著，唯一的缺陷就是没做出剂量相关性，但正是这个小缺陷暗示了后续所有临床试验的失败，具体请看全人群的临床数据。

在全人群的疗效结果里，不仅没有做出剂量相关性，10mg剂量组的疗效还要弱于安慰剂。

不过A司并没有把这个数据放在心上，在NYX-2925（DPN）的2a试验之后，便就50mg的剂量做了2b试验。

NYX-2925（DPN）的2b试验主要针对晚期疼痛性DPN患者的一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，共招募了229名患者，分别给予50 mg NYX-2925或安慰剂，每天一次，连续28天。

2b试验的主要终点是评估NYX-2925对改善NRS上的ADLPI的效果。

2b试验结果显示，在总体患者群中，NYX-2925末能达到主要终点(与安慰剂相比差异为0.24分;p=0.54)，也未能在任何次要终点上显示出显著改善。

头铁的娃又去做了NYX-2925（纤维肌痛综合征），结果不出意外，惨遭失败。

同样的事情还发生在NYX-458(帕金森适应症)的2期试验上。

这样的失败到底是天灾还是人祸？

如今（2022年2月27日），A司宣布要削减成本，寻找替代方案，主动暂停了还没出结果的NYX-783（PTSD）。

也就是说，A司已经没有“回天”的机会了。至于管线中的NYX-783（阿片类药物使用障碍、OUD）仍处IND阶段，连同管线的2期都停了，不停它完全是因为A司没法停。

2022年，美国国立卫生研究院（NIH）拨款560万美元，资助A司用于NYX-783（OUD）的开发。

根据A司最新财报（2022年第三季度）：截至2022年9月30日，现金和现金等价物为6650万美元，2022年初还有1.061亿美元，3个月内研发费用为1000万美元。

当时，A司预计还能撑到2024年，现在看来由于2023年2月NYX-783的失败，A司要提前收场了。

再看二级市场，NYX-2925（DPN）的2a试验结果出来后，A司股价出现大跳水，从最高点30美元跳到5美元。

后来A司又2次增发股票，让自己的股价再无波澜，一片坦途。如今A司股价不到0.2美元，总市值从9.7亿美元缩水至1327万美元。

A司在官网上的第一篇新闻稿中这样写道：“当我们结束Naurex（Naurex被收购后，A司从中剥离出来）故事的最后一章时，我们很高兴与Aptinyx重新开始......”

8年过去，投资人和他们应该都不是很高兴。

参考资料：

1.Aptinyx官网

2.FDA官网

3.https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=NYX-2925&draw=2&rank=4#rowId3

4.其他公开资料

封面图来源：电影《破坏之王》

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