这家中国的小核酸Biotech，是要超越Alnylam吗？
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作者 | 辰公子
文章来源 | 药时代公众号封面图来源 | pixabay2022年12月21日，核酸药物龙头企业Alnylam向加拿大卫生部递交了一份临床试验申请，相关药物名为ALN-KHK，是一款用于治疗2型糖尿病的RNAi疗法，也是Alnylam旗下进展最快的降糖药。
这则消息并不算重磅，也没有激起强烈的市场反响，仅仅给Alnylam的股价带来了1.58%的涨幅。不过，正是这微小的股价上涨，使其公司的股价在收盘时达到了241.31美元，市值正式突破了300亿美元大关。
不过，“300亿美元市值biotech”的名号Alnylam只保留了一夜，目前已经回落到了240亿美元，但其在投资者心目中的价值依然可见一斑。
横向对比一下，Biotech标杆企业之一的Biogen市值约为450亿美元，被辉瑞并购前的Seagen市值大约322亿美元，而中国biotech的“估值之王”百济神州在美股的市值“仅有”220亿美元。
Alnylam还不是一家能自负盈亏的biotech，2022年总营收10.37亿美元，净亏损却高达11.31亿美元，跟百济神州的状态相当。但百济坐拥几十条管线，七八个领域，小分子、单抗、多抗、ADC、细胞疗法、mRNA一个都没落，Alnylam凭什么与之平起平坐？
就凭——革命性的小核酸药物！
第三次浪潮
在药物分类上，小核酸药物是传统小分子化药和抗体药物之外的另一大类，原则上来说属于基因疗法的范畴。
针对基因做药的好处是，不需要根据蛋白质构型，可以针对任何疾病靶点从基因层面进行小核酸药物设计。很多疾病靶点，由于蛋白质表面太过“光滑”，或者非膜表面蛋白而被认为是小分子或抗体药物不可成药的靶点。而小核酸药物则在这类“不可成药的靶点”上发挥巨大的优势 。
此外，与化药和抗体药物相比，小核酸药物还很多优势。
例如，递送技术确定的情况下，针对靶基因进行siRNA先导分子的筛选，一般也就3-6个月，故在早期开发阶段，小核酸药物的研发速度远快于其他药物种类。并且，小核酸药物的半衰期远长于小分子和抗体药物，疗效更持久，用药频率大幅度降低。
2020年获批上市的小核酸药物Inclisiran靶向PCSK9基因，降低血脂。同样靶向PCSK9的抗体药物用药频率为一月1针或一月2针，而Inclisiran只需半年注射一针。
不过，研发周期短并不意味着难度低，小核酸药物开发过程中仍会遇到很多技术难点。
RNA片段不能单独成药，因为天然核苷酸极易被血液和组织中的RNase酶降解，即便安全抵达靶细胞表面，带负电的RNA也难以跨膜进入胞内发挥作用。因此，需要特殊的设计来确保小核酸药物在体内血液中稳定并精准进入靶细胞。
如何开发出高效、安全、特异性强的递送系统，长期以来限制着小核酸药物的发展。2002年成立的Alnylam，历经多年积累开发出基于GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）的肝脏递送技术，一举打破了桎梏，大大推进了核酸药物的发展。这让业界看到了小核酸药物的潜力，将其奉为“新药研发的第三次浪潮”。
光明的行业前景也吸引了众多“乘风破浪”的创业者们，而金中锘美就是这样一位“驭风破浪的少年”。作为中国本土小核酸创新药biotech，虽成立不到3年，但已从“零”开始，完成了独具特色的核心技术平台--小核酸递送技术平台的搭建，并输出了系列递送分子。其递送系统不仅递送效率高、生产工艺简单，还铸就了独特的专利保护壁垒。
开发更优质的递送技术
2014年，Alnylam发表了GalNAc相关技术的文献，也成为小核酸药物开发中最重要的递送技术之一。
GalNAc对细胞表面的脱唾液酸蛋白受体（ASGPR）有较强亲和力，可以识别并结合ASGPR。内吞作用将GalNAc从细胞表面运送到细胞质，同时将GalNAc后面连接的siRNA带入细胞内。
Alnylam将多个GalNAc单元组合成“三簇”配体，通过巧妙设计偶联结构，实现GalNAc和siRNA的偶联，而不影响siRNA的功能。
值得一提的是，ASGPR是一种在肝细胞特异性表达的内吞性受体，在其他细胞中几乎不表达。因此，GalNAc偶联的小核酸递送技术对于靶向肝脏疾病有极好的效果。
金中锘美以“提高递送效率、节约生产成本”为目标，推出了拥有完全自主知识产权的肝脏靶向递送分子。该肝脏靶向递送分子呈现“梳子”结构，并且相较于已有技术的“三簇”结构，拥有更高的递送效率，更简单的合成工艺，从而规模化生产时更具成本优势 。
内部数据表明，金中锘美递送分子（“梳子结构”）与Alnylam L96（“三簇结构”）在“头对头”研究中，展现出更高的递送效率，更持久的体内药效，更好的基因沉默效果。同时，相比合成步骤较多的“三簇”结构，“梳子结构”的合成更简单，合成步骤至少减少一半，更易于工艺制造阶段的放大，生产成本可节约60%以上。
差异化的技术平台极大地提高了公司的市场竞争力。在平台技术赋能下，金中锘美率先推出了降低脂蛋白(a)（Lp(a)）的siRNA产品，以解决临床迫切需要的、未被满足的药物需求。
"无药可治"的独立危险因素
Lp(a)时代已经到来
Lp(a)是一种复杂的复合物，由蛋白质部分和脂质部分组成。关于 Lp(a)与心血管疾病的大量研究表明， Lp(a)是心血管疾病的一个独立风险因素。Lp(a)的水平越高，患心血管疾病的风险就越大。
Lp(a)的分子结构类似于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），但是它多了一种特殊的蛋白质部分，叫做“Apo(a)”。这个部分由基因LPA编码。LPA基因的多态性很高，会影响到Lp(a)的蛋白结构和功能。
Lp(a)结构决定了它的风险，因为具有LDL-C的结构，Lp(a)会促进动脉粥样硬化，另一方面Apo(a)还与纤维蛋白原有关，可以促进血液凝固，具有生成血栓的风险。
不过，如此高危的Lp(a)，在临床中却一直没有得到足够的重视，主要原因还是在于Lp(a)目前仍处无药可用的状态。尽管Lp(a)与LDL-C有着相似的结构，但传统的降低LDL-C的治疗措施（如他汀类药物）对降低Lp(a)几乎没有效果，有些病人服用他汀类药物反而会升高Lp(a)。
据统计，全球有14亿人Lp(a)高于50mg/dL，并且因Lp(a)升高，全球每5个人中就有1人具有高发性动脉粥样硬化心血管疾病的风险。
毫无疑问，降低Lp(a)是一个巨大的未被满足的临床需求。
小核酸药物的出现，给出了解决方案。针对Lp(a)的小核酸药物可以有效降低血液中80%的Lp(a)。因此，Lp(a)小核酸药物市场是一个指日可待的千亿级别市场。
目前已有针对Lp(a)的小核酸药物进入了临床试验阶段。其中，进展最快的是由Ionis Pharmaceuticals开发的ASO产品IONIS-APO(a)-LRx，目前由诺华主导临床III期研究，该药物在临床试验中每月给药一次，表现出了良好的耐受性和有效性，显示出将Lp(a)水平降低高达80%的潜力。
金中锘美的首款siRNA产品，针对Lp(a)的GNX-001也正在紧密推进中，即将进入IND阶段。该产品在临床前已展示出卓越地降低Lp(a)的效果并且具有良好的安全性。
尽管国际上已有产品进入临床后期阶段，但在国内，金中锘美的Lp(a)产品仍处首位，前景广阔。
独创的技术平台和差异化的管线设计，充分体现了这家初创公司踏实、务实的研发风格。而事实上，金中锘美蕴含的价值还不止于此。
技术创新，慢病领域最先进
上海金中锘美成立于2020年11月，专注于开发靶向递送的小核酸药物。目前在中国上海和美国加州分别设有研发中心，团队平均拥有15年药物研发相关工作经验。
其中，创始人及核心团队成员在核酸药物研发领域拥有至少10年相关项目经验、拥有国际化视野和敏锐的小核酸药物发现嗅觉，并且具有极强的实干精神。
金中锘美非常注重技术积累。除了创新的递送技术平台外，金中锘美还打造了SiCreen智能筛选平台，独特的药理评价技术平台，Creative Oligo house，CMC工艺开发平台等。运用平台技术，攻克小核酸药物发现、筛选、递送等环节的难题，是金中锘美在小核酸领域披荆斩棘的关键。
此外，金中锘美还非常重视核酸化学创新，通过2年多的打造，金中锘美的核酸化学修饰能力具有国际领先水平。
金中锘美已经与多个研发机构、企业展开了技术合作，初步展示出公司技术的自我造血能力。
目前，公司立足于创新技术，在慢病领域已有多款First-in-class的在研产品，除了高血脂新冠的心脑血管疾病，还深度重点布局了肝外递送技术药物开发领域，如糖尿病引起的眼底病变，心衰等，致力于成为慢病领域最先进的小核酸创新药开发公司。
结语
在金中锘美身上，我们可以看到新生代企业家的实干精神，这正是很多在资本热潮追捧下成立的biotech所不具备的。大量热钱涌入解决了biotech的一些后顾之忧，却也渲染了整个行业的浮夸气息。
金中锘美从不浮躁，力求把每一步基础打牢，把每一项数据做扎实。这才有了超越Alnylam的勇气和底气。
“解决未被满足的临床需求”不是空话，“打造创新技术平台”也不是口号，像金中锘美这样的biotech值得更多期待！
参考资料：
Alnylam官网、推特
【国金证券】RNA疗法前景广，核酸药物开启第三代浪潮
《脂蛋白(a)时代已经到来》
https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2023.03.007
其他公开资料
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