阿斯利康/第一三共组合受挫，Trop2 ADC格局或变，科伦/默沙东或成最终赢家！

药时代编者按

DS-8201的诞生，是阿斯利康最成功的投资案例之一。阿斯利康与第一三共的后续合作，也牵动着行业神经。

投资者们期待着荣光再现，但黑天鹅飞回......

上个月，阿斯利康最大的“瓜”，莫过于所谓相关人士爆出“阿斯利康即将拆分中国业务”的消息，药时代对此进行了相关报道。

后经跟踪发现，外媒相关人士则表示“可能性较大”。

笔者认为，没必要过度强调地缘政治，无论拆分与否，都展示了中国医药市场正逐步扩大且无法割舍。

此外，阿斯利康消息频出，喜忧参半。如阿斯利康花4亿美元植树造林；停掉了两款新药的开发（一款临床前的IL-4Ra拮抗剂，一款迈入临床1期的GLP-1R激动剂）；瑞利珠单抗在华申报上市以及股价暴跌......

2023年7月3日，阿斯利康与第一三共联合发布，双方合作在研的TROP2 ADC 产品德达博妥单抗（Dato-DXd）用于晚期 NSCLC 患者的 TROPION-Lung01 III 期临床试验达到 PFS 主要终点。

图片来源：阿斯利康官网

面对这项“积极结果”，投资者们却并不买账。美股提前休市，盘后阿斯利康股价跌近9%，第一三共跌超15%，至今未出现明显回弹。

图片来源：雪球

为何达到主要终点，却股价暴跌？

问题就出在新闻稿中提到的两个关键点，这两个关键点支撑起的是投资人价值1000亿的预期。

图片来源：阿斯利康官网

关键点一，有效性。新闻稿提及TROPION-Lung01 研究有两个主要终点：OS和PFS，存在“瑕疵”。PFS虽达到主要终点，相对于对照组（多西他赛）有所改善，但OS数据仍不成熟。

就是“金标准”OS仍欠火候，试验还得继续做，用更成熟的评估系统去做。

关键点二，安全性。Dato-DXd的安全性与此前临床试验一致，未出现新的安全信号，间质性肺病（ILD）多数为低分事件，但是观察到了一些5级死亡事件。

这里需要提一下，Dato-DXd与DS-8201同为第一三共肿瘤领域管线中的三款核心 DXd 抗体偶联药物（ADC）之一。

Dato-DXd采用第一三共专有的DXd ADC 技术设计，由人源化抗 Trop2 IgG13 单克隆抗体、拓扑异构酶 I 抑制剂（喜树碱类衍生物）和可裂解的四肽连接子组成，药物抗体比（DAR）为 4。

鉴于DS-8201在试验中出现高比例的间质性肺炎，第一三共降低了DAR值，DAR值从8（DS-8201) 降低到4（Dato-DXd），希望可以提高安全性。

但TROPION-Lung01 的结果却是，DAR值降低的同时，Dato-DXd的疗效与安全性也同步降低，PFS目标仅有2-3个月，还出现了多人死亡。

Dato-DXd未来命运如何，仍扑朔迷离，股价的暴跌，跌掉是投资者的预期，而非药企对临床试验结果的预期。

当然，仅凭TROPION-Lung01的失利并不能一票否决Dato-DXd。

TROPION是一项综合临床开发项目，旨在寻找Dato-DXd 作为单药治疗和与其他抗癌疗法联合治疗的安全性与有效性。

除了Lung01试验是Dato-DXd单药与多西他赛头对头，剩下还有Lung02、Lung07、Lung08均采用Dato-DXd不同的联用组合。

其中，Lung02表现不错，根据2023 ASCO 大会上公布的 Ib 临床结果，Dato-DXd 联合 K 药（联合或不联合铂类化疗）在既往未经治疗的患者中显示客观缓解率分别为 57% 和 50%，各队列间的疾病控制率达 91%。

2023 ASCO 大会

Lung07的研究人群为PD-L1＜50%的晚期转移性非小细胞肺癌患者，试验组为K药+Trop2 ADC+卡铂/顺铂。

Lung08的研究人群为PD-L1≥50%晚期转移性非小细胞肺癌患者，实验组为K药+Trop2 ADC。

可以发现，阿斯利康与第一三共在决策上尤为明确，Dato-DXd的首攻就是肺癌，而且还是猛攻。这样不仅可以避免砸自家的锅，还可以尝试通过K药，寻找PD-1+ADC联用的破局之道。

Trop2（滋养层细胞表面抗原 2）是一种跨膜糖蛋白，广泛表达于多种实体瘤，是泛癌种的潜力靶点。Trop2可通过多种信号通路，调节肿瘤细胞的生长、侵袭和扩散。

由于Trop 2能在多种实体瘤中广泛表达，又位于细胞表面，且具有内吞能力，是ADC药物开发的“优选”靶点。

根据智慧芽数据库显示，截止7月3日，全球共有42个Trop2靶点相关项目正在推进，绝大部分都处在临床前阶段。

图片来源：智慧芽数据库

其中，进度最快的Trop2 ADC有3款：Trodelvy、Dato-DXd、SKB264。

戈沙妥珠单抗（商品名：Trodelvy），于2020年获FDA上市批准，是目前唯一一款上市的Trop2 ADC。适应症为尿路上皮癌、HR阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌。

作为FIC的Trodelvy，由吉利德全资子公司Immunomedics开发，其平均DAR值为7.6，这个值要远高于传统认知的DAR为4的最优值。

值得一提的是，2022年中旬震动业内的“云顶退货”主角就是Trodelvy，来回一倒手，云顶新耀明面上小赚3.3亿美元。

SKB264是科伦博泰与默沙东联合开发的Trop2 ADC，上个月（6月份）成功拿下第三项突破性疗法认定，分别为：用于治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）、EGFR-TKI治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）、既往接受过至少二线系统化疗的局部晚期或转移性激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌。

临床数据方面，SKB264展现出了BIC的潜力。根据2023 ASCO 大会上公布的Ⅱ期拓展数据，39名NSCLC患者疗效可评估（接受SKB264 5 mg/kg，Q2W），客观缓解率（ORR）为44%（17/39），疾病控制率（DCR）为95%（37/39），中位持续缓解时间（DoR）为9.3个月，6个月DoR率为77%。

安全性方面，主要治疗相关不良事件（TRAEs）为血液学毒性。未观察到神经毒性、眼毒性或药物相关的ILD/感染性肺炎的发生。大多数血液相关不良事件在开始SKB264治疗后两个月内出现，并在经过粒细胞集落刺激因子或促红细胞生成素治疗后恢复。

延迟给药的患者中，约80%的患者最长延迟给药时间不超过2周，且再次延迟给药的发生率很低，相较于Dato-DXd，安全性更优。

目前，Dato-DXd正在开展多个肿瘤的单药/联合用药的二三期试验。2022年底， FDA批准SKB264联合K药，用于非小细胞肺癌的二期临床 IND。

截止日前，国内已有多家药企对Trop2 ADC进行布局。

数据来源：智慧芽数据库

Trop2 ADC的研发正在如火如荼的开展，国内药企争相抢占高地。第一三共/阿斯利康能否延续DS-8201的荣光？

药时代将持续关注。

参考资料：

1. 阿斯利康官网
   

2. 雪球

3. 智慧芽数据库

4. https://classic.clinicaltrials.gov/

5. K药+TROP2 ADC肺癌3期研究设计（盘点105）（IO笔记）
6. 深度挖掘Trop2 ADC——从生物学机制到临床及临床前开发现状（新药说）
7. 其他公开资料

封面图来源：pixabay

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